Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 цитохрома Р450, что обуславливает при одновременном приеме с флуконазолом риск повышения в плазме крови концентрации других лекарственных средств, метаболизирующихся с участием изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.
Назначение флуконазола противопоказано одновременно со следующими препаратами:
ципразид – флуконазол повышает концентрацию ципразида в крови с пролонгацией интервала QT, развитием нарушений сердечного ритма, в том числе, аритмии типа «пируэт»;
терфенадин - флуконазол повышает концентрацию терфенадина в крови с повышением риска развития побочных эффектов, в том числе, пролонгации интервала QT, развития нарушений сердечного ритма, аритмии типа «пируэт»;
астемизол – флуконазол снижает клиренс астемизола с повышением его концентрации в крови, пролонгацией интервала QT, развитием нарушений сердечного ритма, в том числе, аритмии типа «пируэт»;
пимозид – флуконазол ингибирует метаболизм пимозида, в результате повышается концентрация пимозида в крови, что приводит к пролонгации интервала QT и развитию аритмии типа «пируэт»;
хинидин - флуконазол ингибирует метаболизм хинидина, в результате повышается концентрация хинидина в крови, что приводит к пролонгации интервала QT и развитию аритмии типа «пируэт»;
эритромицин – одновременное применение с флуконазолом повышает риск развития кардиотоксических эффектов (пролонгация интервала QT, аритмия типа «пируэт») вплоть до остановки сердца;
амиодарон - флуконазол ингибирует метаболизм амиодарона, что приводит к пролонгации интервала QT с повышением кардиотоксических эффектов амиодарона.
Назначение флуконазола не рекомендуется одновременно с галофантрином из-за потенциального риска ингибирования метаболизма галофантрина, что приводит к повышению концентрации последнего в крови и развитию кардиотоксических эффектов (пролонгация интервала QT, аритмия типа «пируэт»), вплоть до остановки сердца.
Терапия флуконазолом может потребовать коррекции доз лекарственной терапии при одновременном назначении со следующими препаратами:
рифампицин - уменьшает в среднем на 20% период полувыведения и на 25% площадь под фармакокинетической кривой флуконазола;
гидрохлоротиазид - у здоровых добровольцев увеличивал концентрацию флуконазола в плазме крови на 40%;
алфентанил – пероральный прием флуконазола в дозе 400 мг и внутривенное введение алфентанила в дозе 20 мкг/кг вызывали у здоровых добровольцев повышение в 2 раза площади под фармакокинетической кривой и снижение клиренса алфентанила;
амитриптилин и нортриптилин - при одновременном применении с флуконазолом возможно увеличение концентрации в крови указанных трициклических антидепрессантов с повышением их токсических эффектов;
антикоагулянты - флуконазол, как и другие, противогрибковые производные триазола, повышает эффективность кумариновых антикоагулянтов (увеличивает протромбиновое время, например, для варфарина – до 2 раз) и риск развития внутренних кровотечений. У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения;
бензодиазепины короткого действия (мидазолам, триазолам) – флуконазол повышает концентрацию в крови мидазолама и триазолама с усилением их психомоторных эффектов. Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7.5 мг увеличивал в 3.7 раза площадь под фармакокинетической кривой и в 2.2 раза период полувыведения мидазолама. Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг и триазолама в дозе 0.25 мг увеличивал в 4.4 раза площадь под фармакокинетической кривой и в 2.3 раза период полувыведения триазолама;
карбамазепин - флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина с повышением его концентрации в плазме крови до 30% и усилением побочных эффектов;
блокаторы кальциевых каналов – флуконазол является потенциальным ингибитор метаболизма ряда блокаторов кальциевых каналом, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил, фелодипин), повышая их концентрации в крови и терапевтический эффект;
целекоксиб – при одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сутки и целекоксиба в дозе 200 мг максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой целекоксиба в крови повышались на 68% и 134% соответственно. При необходимости одновременного назначения флуконазола и целекоксиба дозу целекоксиба рекомендуется снизить в 2 раза;
циклофосфамид – при одновременном применении с флуконазолом в крови повышается концентрация билирубина и креатинина;
фентанил – флуконазол замедляет элиминацию фентанила с усилением его побочных эффектов вплоть до остановки дыхания;
ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы – флуконазол повышает концетрацию в крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (аторвастатин, симвастатин) и CYP2C9 (флувастатин) с усилением их побочных эффектов. При необходимости одновременного назначения флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует контролировать появление симптомов миопатии или рабдомиолиза, активность креатинкиназы в крови. При одновременном назначении пациентам флуконазола и лосартана необходимо проводить мониторинг артериального давления;
иммунносупрессоры – флуконазол повышает концентрацию в крови циклоспорина, эверолимуса, сиролимуса и такролимуса, метаболизирующхся с участием изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. При одновременном пероральном приеме флуконазола в дозе 200 мг с циклоспорином в дозе 2.7 мг/сутки площадь под фармакокинетической кривой циклоспорина увеличивалась в 1.8 раза, с такролимусом – концентрация в крови такролимуса увеличивалась в 5 раз с повышением риска нефротоксичности последнего;
метадон - флуконазол может повышать концентрацию в крови метадона;
нестероидные противовоспалительные препараты - флуконазол может увеличивать системную экспозицию НПВС, которые метаболизируются с участием изофермента CYP2C9 (напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак) с увеличением риска развития побочных эффектов. При одновременном приеме флуконазола и флурбипрофена максимальная концентрация в крови и площадь под фармакокинетической кривой флурбипрофена увеличивались на 23% и 81% соответственно;
фенитоин – флуконазол повышает концентрацию в крови фенитоина с увеличением риска развития побочных эффектов. Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг и внутривенное введение фенитоина в дозе 250 мг приводило к повышению максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой фенитоина в крови на 128% и 75% соответственно;
преднизон - имеется сообщение о развитии у пациента, получавшего преднизон после трансплантации печени, острой недостаточности коры надпочечников через 3 месяца после окончания терапии флуконазолом. У пациентов, находящихся на длительной терапии флуконазолом и преднизоном, следует тщательно мониторировать функцию коры надпочечников после окончания терапии флуконазолом;
рифабутин - флуконазол повышает концентрацию в крови рифабутина с увеличением его площади под фармакокинетической кривой на 80% и возрастанием риска развития побочных эффектов (при одновременном применении описаны случаи увеита)
саквинавир - флуконазол повышает максимальную концентрацию в крови и площадь под фармакокинетической кривой саквинавира на 50% и 55% соответственно;
производные сульфонилмочевины – флуконазол пролонгирует период полвыведения производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) у здоровых добровольцев, что требует мониторинга концентрации глюкозы в крови и, при необходимости, коррекции дозы гипогликемических средств;
теофиллин – флуконазол при приеме в дозе 200 мг в течение 14 дней снижал на 18% клиренс теофиллина, что может повышать риск усиления побочных эффектов теофиллина;
винкристин и винбластин – существует потенциальный риск повышения концентрации винкристина и винбластина в крови на фоне приема флуконазола;
вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) - одновременный пероральный прием вориконазола (400 мг в 1 день, 200 мг каждые 12 часов в последующие 2.5 дня) и флуконазола (400 мг в 1 день, затем 200 мг в течение 4 дней) вызывал у здоровых добровольцев повышение в крови концентрации вориконазола в среднем на 57%. При необходимости совместного применения, рекомендуется назначать вориконазол после флуконазола;
зидовудин - флуконазол повышает концентрацию в крови зидовудина с увеличением риска развития побочных эффектов. Одновременный прием флуконазола с зидовудином вызывал повышение максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой зидовудина на 84% и 74% соответственно, снижение его клиренса на 45%, пролонгацию периода полувыведения на 128%;
оральные контрацептивы - флуконазол в дозах до 200 мг не влияет существенно на эффективность комбинированных противозачаточных средств для перорального применения, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола площадь под фармакокинетической кривой этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличивалась на 40% и 24% соответственно. При приеме 300 мг флуконазола 1 раз/неделю площадь под фармакокинетической кривой этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастала на 24% и 13% соответственно;
ивакафтор – флуконазол повышает концентрацию в крови CFTR-потенциатора ивакафтора до 3 раз, а также его метаболита гидроксиметил-ивакафтора.