Фармакологические.
Ганфорт ® - комбинированный лекарственный препарат, в состав которого входят биматопрост и тимолола малеат, снижающие высокое внутриглазное давление (ВГД) за счет совместного действия, которая позволяет достичь более выраженными эффекта по сравнению с эффектом каждого из веществ в отдельности.
Биматопрост - офтальмологический средства, снижающего ВГД, относится к группе синтетических простамиду, по химической структуре - до простагландинов F 2α (PGF 2α ) биматопрост не влияет ни на один из известных типов рецепторов простагландина. Механизм снижения ВГД биматопрост включает усиление оттока внутриглазной жидкости через трабекулярную сетку и от увеосклеральному отделов глаза.
Тимолол - неселективный блокатор бета-адренорецепторов без ВСА и мембраностабилизирующей активности.
Тимолол снижает ВТО за счет уменьшения выработки внутриглазной жидкости. Точный механизм действия тимолола не установлен, возможно, он связан с подавлением синтеза циклического аденозинмонофосфата (ц-АМФ) и вызывается эндогенной стимуляцией бета-адренорецепторов.
Биматопрост снижает ВТО с пиковым гипотензивным эффектом, заметным примерно через 12:00 после применения; тимолол достигает пикового гипотензивного эффекта через примерно 1-2 часа. Оба средства, как биматопрост, так и тимолол, значительно снижают ВТО после первой же инстилляции.
Гипотензивный эффект препарата Ганфорт ® не уступает эффекта, который достигается с помощью вспомогательной терапии с применением биматопрост (1 раз в сутки) и тимолола (дважды в день).
Учитывая результаты клинических исследований, проведенных компанией «Аллерган», рекомендуется применять препарат утром. Однако, если это необходимо для пациента, можно рассмотреть дополнительный прием препарата вечером. Результаты исследований биматопрост показывают сравниваемые показатели контроля ВГД, независимо от утреннего или вечернего дозирования.
Фармакокинетика.
Системная абсорбция препарата минимальная, не отличается как при комбинированном лечении, так и при приеме каждого из компонентов препарата в отдельности.
биматопрост
В исследованиях in vitro биматопрост хорошо проникал в роговицу глаза и склеру. Средний коэффициент проницаемости в роговицу составил 3,24 х 10 -6 см / с. Биматопрост проникал в ткани склеры лучше, чем в ткани роговицы, со средним коэффициентом проницаемости - 14,5 х 10 -6 см / с. При местном применении глазных капель биматопрост совместная системное действие очень низкая, без аккумуляции. При введения 0,03% раствора биматопрост по 1 капле в оба глаза здорового человека 1 раз в сутки в течение 2 недель, максимальная концентрация биматопрост в плазме крови достигалась в течение 10 минут после применения, и в течение 1,5 часа его концентрация в плазме крови снижалась ниже уровня определения (0,025 нг / мл). Средние значения C max и площади под кривой «концентрация-время» (AUC 0-24 ч) биматопрост были близки на 7-й и 14-й день применения и составляли 0,08 нг / мл и 0,09 нг · ч / мл соответственно, указывая на то, что уравновешенная концентрация биматопрост достигалась в течение первой недели местного применения.
В ходе 2 3-х фазовых исследований безопасности и эффективности измерялись концентрации биматопрост в крови пациентов с глаукомой и глазной гипертензией (N = 88 применения - один раз в сутки и N = 89 - дважды в сутки). Образцы собирали через 5 минут после вечернего приема в день 0-й, на 3-й, 6-й и 12-й месяц. Концентрации биматопрост в крови были аналогичны тем, которые оказывались у здоровых субъектов и не наблюдалось значительного системного накопления вещества в течение длительного времени. C-1 кислотный метаболит (AGN 191522), как правило, не оказывался в крови во время этих исследований.
Биматопрост равномерно распределяется в тканях, и объем системного распределения у человека при достижении уравновешенного концентрации вещества составил 0,67 л / кг. Биматопрост находится преимущественно в плазме крови.
Связь биматопрост с белками плазмы крови составляет приблизительно 88% при концентрациях в пределах от 1 до 250 нг / мл независимо от концентрации. (Примечание: при расчете профиля безопасности использовалась концентрация свободного вещества в биологических видах). До 20% биматопрост вступало в обратную связь с синтетическим меланином при концентрациях в пределах от 0,2 до 100 мкг / мл, что также не зависело от концентрации. Бимотопрост интенсивно не метаболизируется в человеческом глазу и является одной из основных циркулирующих веществ в крови при попадании в системный кровоток после местного применения. После этого биматопрост подвергается глюкуронирования, окислению, N-диетилюванню и дезамидуванню с образованиях различных метаболитов. Глюкуронидные конъюгаты биматопрост являются наиболее распространенными метаболитами, которые выводится через почки и желудочно-кишечный тракт. Установлено, что гидролиз биматопрост к свободной кислоты не является необходимым условием для его гипотензивного действия.
Максимальная концентрация общей радиоактивности в крови, определенная после введения радиоактивно меченого биматопрост в дозе 3,12 мкг / кг 6 здоровых лиц, составила 14,5 нг-экв / мл. Общая радиоактивность выводилась из организма в течение короткого периода полувыведения 1,74 часа. Концентрация интактного биматопрост в крови составляла максимум 12,2 нг / мл и быстро снижалась с периодом полувыведения в 0,771 часа. (Примерно 45 минут). Концентрации AGN 191522 и метаболита С-1 кислоты в крови были намного ниже, чем концентрации биматопрост, поскольку ее максимальная концентрация составила 0,12 нг / мл. Общий клиренс крови неизмененного биматопрост - 1,50 л / ч / кг.
Около 67% введенной дозы биматопрост выводилось с мочой, причем лишь незначительная доля выделялась в виде неизмененного вещества. 25% дозы выводилось через желудочно-кишечный тракт, причем 15-40% в виде неизмененного вещества. Существенное системное накопление биматопрост после применения дважды в сутки в течение 7 дней не наблюдалось в возрастной категории 18-44 лет (среднее значение = 28,5) и у пациентов пожилого возраста 65-80 лет (среднее значение = 71,0). Биматопрост быстро попадал в кровоток в обеих возрастных группах, и его концентрация была ниже предела определения через 1,5 часа у большинства пациентов. Системное воздействие был выше у людей пожилого возраста, чем у молодых, как после однократной дозы, так и после многократного применения (124% и 213% соответственно). Среднее значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC 0-24 ч) составило 0,0634 нг · ч / мл у пациентов пожилого возраста, и было стастистично значительно выше, чем у молодых субъектов (0,0218 нг · ч / мл), что допускало присутствие фактора возраста. Тем не менее, это явление не считается клинически значимым, поскольку биматопрост показывает одинаковую эффективность и безопасность как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста.
тимолол
Тимолол незначительно связывается с белками плазмы крови (~ 60%).
Системное действие тимолола была хорошо охарактеризована после приема у человека. При пероральном приеме у человека тимолол быстро и почти полностью всасывается (~ 90%). Его концентрацию в плазме крови можно определить уже через полчаса после приема, а пик концентрации наблюдается примерно через 1-2 часа после применения. Период полувыведения тимолола в плазме крови составляет 4:00. Период полувыведения является, по сути, неизменным у пациентов с умеренной почечной недостаточностью.
Тимолол частично метаболизируется в печени и выводится вместе с метаболитами через почки. После приема тимолол подвергается предсистемного умеренном метаболизму (~ 50%), и только небольшое количество неизмененного вещества выводится с мочой вместе с метаболитами.
У больных, которым проводили хирургическое лечение катаракты, после инстилляции глазных капель в виде 0,5% раствора пик концентрации тимолола в внутриглазной жидкости через 1:00 составил 898 нг / мл. Некоторое количество вещества препарата попадает в системный кровоток. Период полураспада тимолола в плазме крови составляет примерно 4-6 часов.
В ходе рандомизированного перекрестного фармакокинетического исследования (192024-503T) с участием 17 здоровых субъектов определяли, может комбинация отдельных составляющих в препарате Ганфорт® повлиять на системную абсорбцию каждой отдельной составляющей по сравнению с абсорбцией при применении монотерапии. Участники исследования получали Ганфорт ® , 0,03% биматопрост и 0,5% тимолол 1 раз в сутки, утром в течение 7 дней.
Средние значения фармакокинетических параметров и связанные с ними переменные величины были очень похожи для биматопрост при монотерапии и при применении комбинированной терапии, что указывает на отсутствие взаимодействия вещество-вещество для биматопрост.
Среднее значение Cmax для тимолола было ниже (на 29%) при применении препарата (р <0,05) по сравнению с монотерапией тимололом. С учетом системных побочных эффектов, связанных с тимололом, это снижение может быть преимуществом для комбинированной терапии с точки зрения общей безопасности. Не было установлено существенных различий по AUC 0-24год и периода полувыведения тимолола между применением комбинированного препарата и монотерапии. По результатам двух трехфазный исследований безопасности и эффективности, концентрации биматопрост в крови, измеренные у пациентов с глаукомой и глазной гипертензией, были аналогичны тем, которые наблюдаются у здоровых субъектов, также не наблюдалось значительного системного накопления препарата в течение 12 месяцев.