Фармакокинетика
Фармакокинетика дутастерида является дозозависимой, и процесс может быть описан как два параллельных процесса элиминации, один из которых является насыщаемым (т.е. зависящий от концентрации) и другой - как ненасыщаемый (т.е. независящий от концентрации).
Всасывание
После приема одной дозы 0,5 мг максимальная концентрация дутастерида в сыворотке достигается в течение 1–3 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 60% и не зависит от приема пищи.
Распределение
Дутастерид имеет значительный объем распределения (от 300 до 500 л) и обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (>99,5%).
Через 6 месяцев ежедневного приема 0,5 мг препарата в сыворотке (Css) устанавливаются устойчивые концентрации дутастерида, равные примерно 40 нг/мл, причем 65% этого уровня достигаются уже через 1 месяц после начала приема и примерно 90% — через 3 месяца. Через 52 недели лечения концентрация дутастерида в сперме составляет в среднем 3,4 нг/мл (от 0,4 до 14 нг/мл). Из сыворотки в сперму попадает около 11,5% дутастерида.
Метаболизм
Дутастерид метаболизируется ферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 до двух моногидроксилированных метаболитов. На него не действуют ферменты CYP1А2, CYР2А6, CYP2Е1, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2В6 или CYP2D6. После достижения устойчивой концентрации дутастерида, в сыворотке обнаруживают неизмененный дутастерид, три его крупных метаболита (4’-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 малых метаболита (6,4’-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид).
Дутастерид обнаруживается в сыворотке (в концентрациях выше 0,1 нг/мл) до 4–6 месяцев после прекращения его приема.
Выведение
Дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приема 0,5 мг препарата в сутки от 1,0 до 15,4% (в среднем 5,4%) принятой дозы экскретируется с фекалиями в неизмененном виде, остальная часть дозы выводится в виде 4 крупных и 6 малых метаболитов.
С мочой у человека выделяются следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0,1% от принятой дозы).
Выведение дутастерида является дозозависимым, и процесс может быть описан как два параллельных процесса элиминации, один из которых является насыщаемым (т.е. зависящий от концентрации) и другой - как ненасыщаемый (т.е. независящий от концентрации). При низких концентрациях в сыворотке (менее 3 нг/мл), дутастерид быстро выводится при помощи обоих процессов. После однократного приема в дозе 5 мг или менее дутастерид быстро элиминируется из организма и имеет короткий период полураспада, равный 3-9 дням. Общий клиренс носит линейный и не зависящий от концентрации характер.
При приеме терапевтических доз дутастерида его конечный период полувыведения составляет 3–5 недель.
Пожилые мужчины
Нет необходимости снижать дозу дутастерида у пожилых пациентов.
Пациенты с нарушениями функции почек
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучено. Тем не менее, менее 0,1% от стационарной дозы 0,5 мг дутастерида выделяется с мочой, что не оказывает клинически значимого увеличения концентрации дутастерида в плазме.
Пациенты с нарушениями функции печени
Влияние на фармакокинетику дутастерида при печеночной недостаточности не изучено, но, как ожидается, уровни дутастерида в плазме крови будут увеличены за счет удлинения периода полураспада дутастерида.
Фармакодинамика
Аводарт — двойной ингибитор 5a-редуктазы. Он подавляет активность изоферментов 5a-редуктазы 1 и 2 типа, которые ответственны за превращение тестостерона в 5a-дигидротестостерон (ДГТ). Дигидротестостерон является основным андрогеном, ответственным за гиперплазию железистой ткани предстательной железы.
Влияние на концентрацию дигидротестостерона и тестостерона
Максимальное влияние дутастерида на снижение концентраций дигидротестостерона является дозозависимым и наблюдается через 1–2 недели после начала лечения. Через 1 и 2 недели приема дутастерида в дозе 0,5 мг в сутки средние значения концентраций дигидротестостерона в сыворотке снижаются на 85 и 90%, соответственно. У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) при приеме суточной дозы дутастерида 0.5 мг, среднее снижение уровня ДГТ было 94% после первого года и 93% - после второго года лечения, а среднее увеличение концентрации тестостерона - около 19% в течение первого и второго годов терапии.
Влияние на объем предстательной железы
Значительное сокращение объема предстательной железы обнаруживается уже через месяц после начала лечения и продолжается вплоть до 24-го месяца. Аводарт приводит в среднем к сокращению объема предстательной железы на 23,6% на 12-й месяц лечения.
Влияние на мужскую фертильность
При приеме Аводарта в дозе 0,5 мг/сутки в течение 52 недель лечения наблюдалось среднее процентное уменьшение количества спермы, объем спермы и подвижность сперматозоидов по сравнению с исходными показателями, и составляли 23%, 26% и 18% соответственно. На концентрацию и морфологию сперматозоидов влияния оказано не было. Через 24 недели наблюдения, среднее изменение в процентах общего количества сперматозоидов в группе, принимавшей дутастерид, оставалось на 23% ниже, чем исходные данные. Таким образом, возможность снижения мужской фертильности не может быть исключена.
Неоплазия грудных желез
В настоящее время неясно, есть ли причинно-следственная связь между возникновением рака груди у мужчин и долгосрочным использованием дутастерида.
Сердечная недостаточность
Во время 4-летнего исследования лечения ДГПЖ препаратом Аводарт в сочетании с тамсулозином, частота возникновения случаев сердечной недостаточности в группе комбинированной терапии (14/1610, 0,9%) была выше, чем в группах монотерапии Аводартом (4/1623, 0,2%) и тамсулозином (10/1611, 0,6%). Оценка относительного риска на момент первого сердечного приступа составила 3.57 [95% CI 1.17, 10.8] для пациентов, получающих комбинированную терапию по сравнению с монотерапией дутастеридом и 1.36 [95% CI 0.61, 3.07] по сравнению с монотерапией тамзулозином. Нет причинно-следственной связи между приемом дутастерида (отдельно или в сочетании с альфа-адреноблокатором) и развитием сердечной недостаточности.
В отдельном 4-летнем исследовании наблюдалась более высокая частота возникновения случаев сердечной недостаточности у пациентов, принимающих Аводарт 0,5 мг один раз в сутки (30/4105, 0,7%), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (16/4126, 0,4%). Вторичный анализ этого исследования показал более высокую частоту возникновения случаев сердечной недостаточности у пациентов, принимавших одновременно Аводарт и альфа-аденоблокатор (12/1152, 1,0%), по сравнению с пациентами, принимавших Аводарт без альфа-аденоблокатора (18/2953, 0,6%), плацебо и альфа-аденоблокатор (1/1399, <0,1%) или плацебо без альфа-аденоблокатора (15/2727, 0,6%).
Рак предстательной железы и риск малигнизации
Взаимосвязь между приемом Аводарта и риском развития рака предстательной железы не ясна.
Специфический антиген простаты (PSA) и выявление рака простаты
При 4-летнем сравнительном исследовании приема плацебо и дутастерида у пациентов с первичной отрицательной биопсией на рак простаты и исходным уровнем PSA 2.5 нг/мл - 10.0 нг/мл, терапия дутастеридом привела к снижению среднего уровня PSA плазмы примерно на 50% через шесть месяцев от начала терапии с большой вариабельностью (стандартное отклонение 30%) среди пациентов. Подавление уровня PSA, наблюдаемое на шестом месяце, было одинаково у мужчин, у которых диагностировался или не диагностировался определяемый биопсией рак простаты во время исследования.
Комбинированная терапия дутастерида и тамсулозина
При 4-летнем исследовании было выявлено значительное снижение объема простаты и переходной зоны при применении тамсулозина в сочетании с дутастеридом по сравнению с применением тамсулозина в качестве монотерапии.