Фармакологические.
Глимепирид - это гипогликемическая вещество, активное при пероральном приеме, которая относится к группе сульфонилмочевины. Его можно применять при сахарном диабете II типа.
Глимепирид действует преимущественно путем стимуляции высвобождения инсулина из бета-клеток поджелудочной железы.
Как и в случае других препаратов сульфонилмочевины, такой эффект основывается на повышении чувствительности клеток поджелудочной железы к физиологической стимуляции глюкозой. Кроме этого, глимепирид оказывает выраженное позапанкреатичну действие, также характерна и для других препаратов сульфонилмочевины.
Высвобождение инсулина. Препараты сульфонилмочевины регулируют секрецию инсулина путем закрытия АТФ-зависимого калиевого канала, расположенного в мембране бета-клетки поджелудочной железы. Закрытие калиевого канала вызывает деполяризацию бета-клетки и путем открытия кальциевых каналов приводит к увеличению притока кальция в клетку, что, в свою очередь, приводит к высвобождению инсулина путем экзоцитоза.
Глимепирид с высокой скоростью замещения связывается с белком мембраны бета-клеток, связанным с АТФ-зависимым калиевым каналом, однако расположение его места связывания отличается от обычного места связывания препаратов сульфонилмочевины.
Позапанкреатична активность. К позапанкреатичних эффектам относятся, например, улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину и уменьшения утилизации инсулина печенью.
Утилизация глюкозы крови периферическими тканями (мышечной и жировой) происходит с помощью специальных транспортных белков, расположенных в клеточной мембране. Транспортировка глюкозы в эти ткани ограничен скоростью этапа утилизации глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает количество активных молекул, которые транспортируют глюкозу, на плазматических мембранах клеток мышечной и жировой ткани, что приводит к стимуляции захвата глюкозы.
Глимепирид увеличивает активность гликозилфосфатидилинозитолспецифичнои фосфолипазы С, с которой в изолированных мышечных и жировых клетках может коррелировать вызванный препаратом липогенез и гликогенез.
Глимепирид подавляет выработку глюкозы в печени путем увеличения внутриклеточных концентраций фруктозо-2,6-бифосфата, который, в свою очередь, подавляет глюконеогенез.
Общие характеристики. У здоровых лиц минимальная эффективная пероральная доза составляет примерно 0,6 мг. Влияние глимепирида является дозозависимым и воспроизводимым. Физиологическая реакция на острые физические нагрузки, то есть уменьшение секреции инсулина, в условиях действия глимепирида сохраняется.
Не было выявлено достоверной разницы в действии глимепирида при приеме препарата за 30 минут до еды или непосредственно перед приемом пищи. У пациентов с сахарным диабетом надлежащий метаболический контроль в течение 24 часов обеспечивался при приеме препарата 1 раз в сутки.
Хотя гидроксилированных метаболита вызывает незначительное, но достоверное снижение уровня глюкозы крови у здоровых лиц, это лишь незначительная составляющая общего действия препарата.
Применение в комбинации с метформином. Было продемонстрировано улучшение метаболического контроля при сопутствующей терапии глимепиридом сравнению с монотерапией метформином у пациентов, диабет у которых должным образом не контролируется при применении максимальных доз метформина.
Применение в комбинации с инсулином. Данные по применению препарата в комбинации с инсулином ограничены. У пациентов, диабет у которых должным образом не контролируется при применении максимальных доз глимепирида, может быть начато сопутствующее лечение инсулином. Благодаря этой комбинации удалось достичь такого же улучшения метаболического контроля, как и при монотерапии инсулином; однако при комбинированной терапии требуется меньше средняя доза инсулина.
Особые категории пациентов. Дети, в том числе подростки. В 24-недельном клиническом исследовании с активным контролем (глимепирид в дозе до 8 мг в сутки или метформин в дозе до 2000 мг в сутки) как глимепирид, так и метформин привели к достоверному снижению HbA 1 c сравнению с исходным показателем (глимепирид - 0, 95 (СП 0,41) метформин - 1,39 (СП 0,40)). Однако для глимепирида ни была продемонстрирована большая эффективность по сравнению с метформином с точки зрения средней изменения HbA 1c по сравнению с исходным показателем. Разница между двумя видами лечения составила 0,44% в пользу метформина. Верхний предел (1,05) 95% доверительного интервала для этой разницы была не ниже 0,3% предела не меньшей эффективности.
По результатам лечения глимепиридом никаких новых проблем с безопасностью у детей по сравнению со взрослыми пациентами с сахарным диабетом II типа, не было обнаружено. Данных о долгосрочной эффективности и безопасности у детей нет.
Фармакокинетика.
Всасывания. После перорального приема глимепирид имеет 100% биодоступность. Прием пищи не оказывает значительного влияния на всасывание, а лишь несколько замедляет скорость всасывания. Максимальные концентрации в сыворотке крови (Cmax) достигается через 2,5 часа после перорального приема препарата (средний показатель составляет 0,3 мкг / мл при приеме многократной суточной дозы 4 мг). Существует линейное соотношение между дозой и Cmax, а также дозой и AUC (площадь под кривой «концентрация - время»).
Распределение. Глимепирид имеет очень низкий объем распределения (около 8,8 л), что примерно равно объему распределения альбумина, высокая степень связывания с белками плазмы (более 99%) и низкий клиренс (около 48 мл / мин).
У животных глимепирид проникает в грудное молоко. Глимепирид проникает через плаценту. Проникновение через гематоэнцефалический барьер является низким.
Метаболизм и выведение. Средний основной период полувыведения при концентрациях препарата в плазме крови, соответствующие многократном режима дозирования, составляет примерно от 5 до 8:00. После приема больших доз наблюдалось незначительное увеличение периода полувыведения.
После приема однократной дозы глимепирида, меченного радиоактивным изотопом, 58% радиоактивного вещества оказывалось в моче и 35% - в кале. Изменена вещество в моче не проявлялась. В моче и кале обнаруживаются два метаболиты, которые наиболее вероятно образуются в результате метаболизма в печени (главный фермент CYP2C9), один из которых гидроксипроизводных, а другой - карбоксипохидним. После приема внутрь глимепирида терминальные период полувыведения этих метаболитов составляли от 3 до 6 и от 5 до 6:00 соответственно.
Сравнение фармакокинетики после однократного приема и многократного приема препарата 1 раз в сутки не выявило достоверных различий. Межиндивидуальная вариабельность была очень низкой. Кумуляции, которая имела важное значение, не наблюдалось.
Особые категории пациентов. Фармакокинетические параметры у мужчин и женщин, так же как у молодых и лиц пожилого возраста (старше 65 лет), были подобными. У пациентов со сниженным клиренсом креатинина наблюдалась тенденция к увеличению клиренса глимепирида и снижению его средних концентраций в плазме крови, что, скорее всего, збумовлено более быстрым выведением вследствие меньшей степени связывания с белками. Почечный клиренс обоих метаболитов поднимался. Всего в этих пациентов не ожидается дополнительного риска кумуляции препарата.
Фармакокинетические показатели у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство на желчевыводящих путях, были подобны у здоровых добровольцев.
Дети, в том числе подростки. Исследование, в котором изучалась фармакокинетика, безопасность и переносимость после однократного приема 1 мг глимепирида в сытом состоянии у детей с сахарным диабетом II типа показало, что средние показатели AUC (0-last) , Cmax и t 1/2 были подобны тем, что ранее наблюдались у взрослых.
Доклинические данные по безопасности. Эффекты, которые наблюдались во время доклинических исследований, возникавшие при уровнях экспозиции, которые намного превышали максимальные уровни экспозиции у человека, указывает на их незначительную ценность для клинической практики, или же были вызваны фармакодинамической действием препарата (гипогликемией). Эти результаты были получены в рамках традиционных фармакологических исследований по безопасности, исследований токсичности при введении повторных доз, тестов на генотоксичность, онкогенный потенциал и репродуктивной токсичности. Побочные эффекты, выявленные в ходе последних (которые охватывали изучение эмбриотоксичности, тератогенности и токсического воздействия на развитие организма), считались следствием гипогликемических эффектов, вызванных препаратом у самок и у детенышей.