В клинических исследованиях фармакокинетики рассматривались такие соединения как Гидрохлоротиазид, варфарин, дигоксин, оральные контрацептивы (например этинилэстрадиол / левоноргестрел), глибенкламид, нифедипин и эналаприл. Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с этими лекарственными средствами замечено не было.
Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, пищевых добавок калия, заменителей поваренной соли, содержащих калий, или других препаратов (например, гепарина) может повышать уровень калия. В соответствующих случаях следует рекомендован мониторинг уровня калия.
На фоне одновременного применения препаратов лития с ингибиторов АПФ отмечалось обратное рост концентрации лития в сыворотке и токсическое воздействие. Подобный эффект может возникать при применении АРА II в. Одновременное применение кандесартана и лития не рекомендуется. При необходимости применения такой комбинации следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови.
При одновременном применении АРА ИИ с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (например, селективными ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислотой в дозе> 3 г / сут) и неселективными НПВП) гипотензивный эффект может ослабляться.
Как и в случае применения ингибиторов АПФ, одновременное применение Араи и НПВП может повышать риск ухудшения функции почек, в том числе возможной острой почечной недостаточности и повышение уровня калия в сыворотке, особенно у пациентов с изначально ослабленными функциями почек. Эту комбинацию следует применять с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациентам следует потреблять надлежащее количество жидкости и их почечные функции следует проверять после начала совместного применения и периодически спустя.
Фармакологические свойства. Фармакологические.
Ангиотензин II - это основной вазоактивный гормон ренин-ангиотензин-; он участвует в патофизиологии гипертензии, сердечной недостаточности и других расстройств сердечно-сосудистой системы, а также в патогенезе гипертрофии и повреждения органов-мишеней. Основные физиологические эффекты ангиотензина II, такие как вазоконстрикция, стимуляция альдостерона, регулирования водно-солевого гомеостаза и стимуляция роста клеток опосредуется через рецепторы типа 1 (АО 1 ).
Кандесартана цилексетил - это пролекарства для орального применения. Они быстро превращаются в активное вещество, кандесартан, путем эфирного гидролиза в ходе всасывания из желудочно-кишечного тракта. Кандесартан - это АРА II, который селективно действует на АО 1 рецепторы, плотно связывается и медленно распадается от рецепторов. Не проявляет свойств агониста.
Кандесартан не угнетает АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и расщепляет брадикинин. Он не влияет на АПФ и не потенцирует действие брадикинина или вещества Р. В контролируемых клинических исследованиях с сравнения кандесартана с ингибиторов АПФ частота кашля была меньше у пациентов, принимавших кандесартана цилексетил. Кандесартан не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые играют важную роль в регуляции сердечно-сосудистой системы. Антагонизм к рецепторам ангиотензина II (АТ 1 ) приводит к дозозависимому рост плазменных уровней ренина, ангиотензина I и II и снижение плазменных концентраций альдостерона.
гипертензия
У больных АГ кандесартан вызывает дозозависимое длительное снижение артериального давления. Гипотензивное действие достигается путем уменьшения системного периферического сопротивления без рефлекторного повышения частоты сердечных сокращений. Не наблюдалось серьезной или чрезмерной гипотензии после первой дозы или "эффекта рикошета» после прекращения лечения.
Начало гипотензивного действия после приема разовой дозы кандесартана цилексетила целом наступает в течение 2:00. При постоянном применении наибольшее снижение артериального давления при любой дозы обычно достигается в течение четырех недель и сохраняется в течение длительного лечения. По результатам мета-анализа, средний дополнительный эффект от увеличения дозы с 16 мг до 32 мг один раз в сутки был небольшим. Учитывая индивидуальную вариабельность, у некоторых пациентов этот эффект может быть больше среднего. Применение кандесартана цилексетила 1 раз в сутки обеспечивает эффективное и плавное снижение АД в течение 24 часов с небольшой разницей между максимальным и минимальным эффектом в течение интервала между приемами. Гипотензивное действие и переносимость кандесартана по сравнению с лосартаном рассматривались в двух рандомизированных двойных слепых исследованиях с участием целом 1268 пациентов с легкой или умеренной гипертензией. Наименьшее снижение артериального давления (систолического / диастолического) составил 13,1 / 10,5 мм рт. ст. в группе кандесартана цилексетила 32 мг один раз в сутки и 10,0 / 8,7 мм рт. ст. в группе лозартана калия 100 мг один раз в сутки (разница в снижении артериального давления 3,1 / 1,8 мм рт. ст. р <0,0001 / р <0,0001).
При применении кандесартана цилексетила вместе с Гидрохлоротиазид наблюдается аддитивный гипотензивный эффект. Усиление гипотензивного действия происходит также при сочетании кандесартана цилексетила с амлодипином или фелодипином.
Лекарственные средства, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, оказывают менее выраженное влияние на пациентов негроидной расы (популяция с обычно низким уровнем ренина) по сравнению с пациентами другого этнического происхождения. То же происходит и с кандесартаном. В открытом клиническом исследовании с участием 5156 пациентов с диастолической гипертензией снижение артериального давления на фоне применения кандесартана у пациентов негроидной раза было обычно значительно меньше, чем у остальных участников (14,4 / 10,3 мм рт. Ст. И 19,0 / 12 7 мм рт. ст. соответственно, р <0,0001 / р <0,0001).
Кандесартан усиливает почечный кровоток и не влияет на или ускоряет клубочковой фильтрации, в то время как сопротивление почечных сосудов и фильтрационная фракция уменьшаются. В 3-месячном клиническом исследовании у больных АГ с диабетом типа 2 и микроальбуминурией гипотензивная терапия кандесартаном цилексетилом снижала вывода альбумина с мочой (соотношение альбумина / креатинина, в среднем на 30%, 95% ДИ 15-42%). В настоящее время нет данных относительно влияния кандесартана на прогрессирование диабетической нефропатии.
Влияние кандесартана цилексетила в дозе 8-16 мг (средняя доза 12 мг) раз в сутки на сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость рассматривался в рандомизированном клиническом исследовании с участием 4937 пациентов пожилого возраста (в возрасте 70-89 лет, 21% - в возрасте от 80 лет или старше) со слабой или умеренной гипертензией, за которыми наблюдали в среднем в течение 3,7 лет (исследование когнитивной деятельности и прогнозирования дальнейшего течения у больных). Пациенты принимали кандесартана цилексетил или плацебо, а также, при необходимости, другие гипотензивные средства. Артериальное давление в группе кандесартана снизился с 166/90 до 145/80 мм рт. ст. и с 167/90 до 149/82 мм рт. ст. в контрольной группе. Статистически значимой разницы по основной конечной точкой, значительными сердечно-сосудистыми событиями (смертность от сердечно-сосудистых событий, нефатальный инсульт и нефатальный инфаркт миокарда) не наблюдалось. В группе кандесартана было зарегистрировано 26,7 явлений на 1000 пациенто-лет в группе контроля - 30,0 явлений на 1000 пациенто-лет (относительный риск 0,89, 95% ДИ 0,75-1,06. Р = 0, 19).
сердечная недостаточность
По данным программы CHARM (Оценка снижения смертности и заболеваемости при применении кандесартана у больных сердечной недостаточностью) применение кандесартана цилексетила позволяет уменьшить уровни смертности, госпитализации из-за сердечной недостаточности, а также смягчает симптомы у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка.
Эта программа плацебо-контролируемых двойных слепых исследований у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) функционального класса II-IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) состояла из трех отдельных исследований: CHARM-Alternative (n = 2028) с участием пациентов с фракции выброса левого желудочка ≤ 40%, не применяли ингибиторы АПФ из-за непереносимости (в основном кашель 72%), CHARM-Added (n = 2548) с участием пациентов с ФВЛЖ ≤ 40%, принимавших ингибиторы АПФ, и CHARM-Preserved (n = 3023) с участием пациентов с ФВЛЖ> 40%. Пациенты, как находились на оптимальном режиме лечения ХСН на начальном этапе, были рандомизированы в группы плацебо или кандесартана цилексетила (титрование дозы от 4 мг или 8 мг один раз в сутки до 32 мг один раз в сутки или до самой переносимой дозы, средняя доза 24 мг) . Медиана дальнейшего наблюдения составила 37,7 месяцев. Через 6 месяцев лечения 63% пациентов, которые все еще принимали кандесартан (89%), употребляли препарат в целевой дозе 32 мг.
В исследовании CHARM-Alternative частота комбинированной конечной точки - смертности от сердечно-сосудистых событий или первой госпитализации через ХСН - в группе кандесартана была значимо меньше, чем в группе плацебо; относительный риск (ОР) составил 0,77 (95% ДИ: 0,67-0,89; р <0,001). Это соответствует снижению относительного риска на 23%. Конечная точка была зарегистрирована в 33,0% пациентов группы кандесартана (95% ДИ: 30,1-36,0) и 40,0% группы плацебо (95% ДИ: 37,0-43,1) абсолютная разница составляла 7,0% (95% ДИ: 11,2-2,8). Количество пролеченных пациентов для предотвращения одного случая гибели от сердечно-сосудистых событий или госпитализации из-за сердечной недостаточности в течение исследования составляла 14 Частота комбинированной конечной точки, охватывала смерть по любым причинам и первую госпитализацию через ХСН, также была значимо ниже в группе кандесартана; ВР составил 0,80 (95% ДИ: 0,70-0,92, р = 0,001). Эта конечная точка была зарегистрирована в 36,6% пациентов группы кандесартана (95% ДИ: 33,7 - 39,7) и 42,7% группы плацебо (95% ДИ: 39,6-45,8) абсолютная разница составляла 6,0% (95% ДИ: 10,3-1,8). Обе составляющие этой комбинированной конечной точки - и смертность и заболеваемость (госпитализация через ХСН) - свидетельствовали о благоприятном эффекте кандесартана. Применение кандесартана цилексетила приводило к улучшению функционального класса по NYHA (р = 0,008).
В исследовании CHARM-Added частота комбинированной конечной точки - смертности от сердечно-сосудистых событий или первой госпитализации через ХСН - в группе кандесартана была значимо меньше, чем в группе плацебо; ВР составил 0,85 (95% ДИ: 0,75-0,96, р = 0,011). Это соответствует снижению относительного риска на 15%. Конечная точка была зарегистрирована в 37,9% пациентов группы кандесартана (95% ДИ: 35,2-40,6) и 42,3% группы плацебо (95% ДИ: 39,6-45,1) абсолютная разница составила 4,4% (95% ДИ: 8,2-0,6). Для предотвращения одного случая гибели от сердечно-сосудистых событий или госпитализации из-за сердечной недостаточности в течение исследования понадобилось пролечить 23 пациентов. Частота комбинированной конечной точки, охватывала смерть по любым причинам и первую госпитализацию через ХСН, также была значимо ниже в группе кандесартана; ВР составил 0,87 (95% ДИ: 0,78-0,98, р = 0,021). Эта конечная точка была зарегистрирована в 42,2% пациентов группы кандесартана (95% ДИ: 39,5-45,0) и 46,1% группы плацебо (95% ДИ: 43,4-48,9) абсолютная разница составляла 3,9% (95% ДИ: 7,8-0,1). Обе составляющие этой комбинированной конечной точки - и смертность и заболеваемость - свидетельствовали о благоприятном эффекте кандесартана. Применение кандесартана цилексетила приводило к улучшению функционального класса по NYHA (р = 0,020).
В исследовании CHARM-Preserved не наблюдалось статистически значимого снижения частоты комбинированной конечной точки, объединяла смертность от сердечно-сосудистых событий и первую госпитализацию через ХСН. Относительный риск составил ВР 0,89 (95% ДИ: 0,77-1,03, р = 0,118).
Частота смертности по любым причинам не достигала уровня статистической значимости в каждом из трех исследований CHARM отдельно. Однако этот показатель также рассматривался в совокупных популяциях пациентов: CHARM-Alternative и CHARM-Added, ОР = 0,88 (95% ДИ: 0,79-0,98, р = 0,018) и всех трех исследований, ОР = 0,91 (95% ДИ: 0.83-1,00; р = 0,055).
Благоприятный эффект кандесартана отмечался независимо от возраста, пола и применения сопутствующих препаратов. Кандесартан эффективно действовал также у пациентов, которые одновременно принимали бета-блокаторы и ингибиторы АПФ, и благоприятный эффект достигался независимо от того, пациенты принимали или нет ингибиторы АПФ в целевой дозе, рекомендованной руководствами по лечению.
У пациентов их ХСН и подавленной функцией систолической левого желудочка (фракция выброса левого желудочка, ФВЛШ≤40%), кандесартан снижает системное сосудистое сопротивление и давление заклинивания легочных капилляров, повышает активность ренина плазмы и концентрации ангиотензина II и снижает уровень альдостерона.
Фармакокинетика.
Всасывания и распределение
После приема применений кандесартана цилексетил превращается в активное вещество кандесартан. Биодоступность кандесартана после приема орального раствора кандесартана цилексетила составляет примерно 40%. Относительная биодоступность таблеток по сравнению с этим же оральным раствором составляет примерно 34% и вариабельность очень мала. Итак, расчетная биодоступность таблеток составляет 14%. Максимальная концентрация в сыворотке (C max ) достигается через 3-4 часа после приема. Концентрации кандесартана в сыворотке растут линейно при увеличении доз в терапевтическом диапазоне. Зависимости фармакокинетики кандесартана от пола не наблюдалось. Площадь под кривой зависимости концентрации кандесартана в сыворотке от времени (AUC) при одновременном приеме пищи значительным образом не меняется.
Кандесартан значительным образом связывается с белками плазмы крови (более чем на 99%). Объем распределения кандесартана составляет 0,1 л / кг.
Пища не влияет на биодоступность кандесартана.
Метаболизм и выведение
Кандесартан выводится преимущественно в неизмененном виде с мочой и желчью и подвергается лишь незначительного печеночного метаболизма (CYP2C9). Имеющиеся данные исследований взаимодействия не свидетельствуют о влиянии препарата на CYP2C9 и CYРЗА4. По данным исследований in vitro, не ожидается взаимодействия in vivo с препаратами, метаболизм которых зависит от изоферментов цитохрома Р450 CYP1A1, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E и CYP3A4. Терминальный период полувыведения кандесартана составляет примерно 9:00. Аккумуляции после многократных доз не наблюдается.
Общий клиренс кандесартана составляет примерно 0,37 мл / мин / кг, почечный - около 19 мл / мин / кг. Почечный клиренс кандесартана происходит как путем клубочковой фильтрации, так и активной канальцевой секреции. После приема 14 С-меченого кандесартана цилексетила примерно 26% дозы выводится с мочой в виде кандесартана и 7% - в виде неактивного метаболита, а 56% выводится с калом в виде кандесартана и 10% - в виде неактивного метаболита.
Фармакокинетика у пациентов особых групп
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) C max и AUC кандесартана примерно на 50% и 80% соответственно выше, чем у молодых пациентов. Однако реакция со стороны артериального давления и частота нежелательных явлений после применения дозы у молодых и пожилых пациентов подобные (см. 4.2 "Применение").
У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести C max и AUC кандесартана при повторном применении росли на 50% и 70% соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, но t ½ оставался неизменным. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек эти показатели росли соответственно на 50% и 110%. Терминальный t ½ кандесартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек рос примерно вдвое. AUC кандесартана у пациентов, находившихся на диализе, была подобна пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.
В одном из двух исследований с участием пациентов с нарушениями печеночных функций легкой и средней тяжести среднее значение AUC кандесартана росло примерно на 20% и на 80% - во втором. Опыт применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствует.