Фармакологические
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Аримидекс является мощным и Высокоизбирательно нестероидным ингибитором ароматазы. У женщин в постменопаузе эстрадиол в основном продуцируется путем преобразования в периферических тканях андростендиона в эстрон с помощью комплекса фермента ароматазы. Эстрон далее превращается в эстрадиол. Снижение уровня эстрадиола оказывает терапевтический эффект у женщин, больных раком молочной железы. У женщин в постменопаузе прием Аримидексу в суточной дозе 1 мг приводил к снижению уровня эстрадиола на 80%, что было подтверждено высокочувствительным аналитическим тестом.
Аримидекс не имеет прогестагенной, андрогенной или эстрогенной активности.
Клиническая эффективность и безопасность
Распространенный рак молочной железы
Терапия первой линии для женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы
Два двойных слепых контролируемых клинических исследования с подобным дизайном (исследование 1033IL / 0030 и исследования 1033IL / 0027) проводились с целью оценки эффективности Аримидексу сравнению с тамоксифеном как препаратом первой линии для лечения местно-распространенного или метастатического рака молочной железы с положительными или неизвестными показателями рецепторов гормонов у женщин в постменопаузе. В общем 1021 пациентку были рандомизированы для применения Аримидексу в дозе 1 мг один раз в сутки или тамоксифена в дозе 20 мг один раз в сутки. Главными конечными результатами в обоих исследованиях были время до прогрессирования опухоли, частота объективного ответа опухоли и безопасность.
Оценка главных конечных показателей исследования 1033IL / 0030 продемонстрировала, что Аримидекс имел статистически значимое преимущество над тамоксифеном по времени до прогрессирования опухоли (отношение рисков (ОР) 1,42; 95% доверительный интервал (ДИ) [1,11; 1,82], медиана времени до прогрессирования 11,1 и 5,6 месяцев для Аримидексу и тамоксифена соответственно, р = 0,006) частота объективного ответа опухоли была одинаковой для Аримидексу и тамоксифена. Исследование 1033IL / 0027 продемонстрировало, что частота объективного ответа опухоли и время до прогрессирования опухоли для Аримидексу и тамоксифена были подобными. Оценка вторичных конечных показателей подтвердила оценку главных конечных показателей эффективности. Достаточно низкий уровень смертности в группах лечения обоих исследований не позволил сделать выводы о различиях показателей общей выживаемости.
Терапия второй линии для женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы
Аримидекс изучался в ходе двух контролируемых клинических исследований (исследование 0004 и исследования 0005) с участием женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы, у которых заболевание прогрессировало после лечения тамоксифеном распространенного рака молочной железы или рака молочной железы на ранней стадии. В общем 764 пациентки были рандомизированы для применения Аримидексу в дозе 1 мг или 10 мг один раз в сутки или мегестрол ацетата в дозе 40 мг четыре раза в сутки. Время до прогрессирования и частота объективного ответа были основными показателями эффективности. Также определяли частоту случаев пролонгированного (более 24 недель) стабильного заболевания, частоту прогрессирования и общую выживаемость. В обоих исследованиях значимых различий между группами лечения по любому из параметров эффективности выявлено не было.
Присадка лечения инвазивного рака молочной железы с положительными показателями рецепторов гормонов на ранних стадиях
В ходе крупного исследования ИИИ фазы проводилось с участием 9366 женщин в постменопаузе с операбельным раком молочной железы, которых лечили в течение 5 лет (см. Ниже), Аримидекс статистически преобладал тамоксифен относительно показателя выживаемости без болезни. Значительно большие преимущества по сравнению с показателем выживаемости без болезни наблюдались в пользу Аримидексу сравнению с тамоксифеном в проспективное определенной популяции с положительными показателями рецепторов гормонов.
Таблица 1
Суммарная таблица конечных показателей, полученных в ходе исследования АТАС: анализ после завершения лечения, длившегося 5 лет
Конечные показатели эффективности
|
Количество случаев (частота)
|
ITT-популяция (популяция согласно назначенным лечением)
|
Опухоль с положительными показателями рецепторов гормонов
|
|
Аримидекс (N = 3125)
|
Тамоксифен (N = 3116)
|
Аримидекс (N = 2618)
|
Тамоксифен (N = 2598)
|
Выживаемость без заболевания a
|
575 (18,4)
|
651 (20,9)
|
424 (16,2)
|
497 (19,1)
|
отношение рисков
|
0,87
|
0,83
|
Двусторонний 95% ДИ
|
0,78 - 0,97
|
0,73 - 0,94
|
|
0,0127
|
0,0049
|
Выживаемость без метастазирования заболевания b
|
500 (16,0)
|
530 (17,0)
|
370 (14,1)
|
394 (15.2)
|
отношение рисков
|
0,94
|
0,93
|
Двусторонний 95% ДИ
|
0,83 - 1,06
|
0,80 - 1,07
|
|
0,2850
|
0,2838
|
Время до наступления рецидива c
|
402 (12,9)
|
498 (16,0)
|
282 (10,8)
|
370 (14,2)
|
отношение рисков
|
0,79
|
0,74
|
Двусторонний 95% ДИ
|
0,70 - 0,90
|
0,64 - 0,87
|
|
0,0005
|
0,0002
|
Время до наступления рецидива метастазирования d
|
324 (10,4)
|
375 (12,0)
|
226 (8,6)
|
265 (10,2)
|
отношение рисков
|
0,86
|
0,84
|
Двусторонний 95% ДИ
|
0,74 - 0,99
|
0,70 - 1,00
|
|
0,0427
|
0,0559
|
Очаг в контрлатерально
молочной железе
|
35 (1,1)
|
59 (1,9)
|
26 (1,0)
|
54 (2,1)
|
отношение рисков
|
0,59
|
0,47
|
Двусторонний 95% ДИ
|
0,39 - 0,89
|
0,30 - 0,76
|
|
0,0131
|
0,0018
|
Общая выживаемость e
|
411 (13,2)
|
420 (13,5)
|
296 (11,3)
|
301 (11,6)
|
отношение рисков
|
0,97
|
0,97
|
Двусторонний 95% ДИ
|
0,85 - 1,12
|
0,83 - 1,14
|
|
0,7142
|
0,7339
|
а Показатель выживаемости без заболевания включает все случаи рецидивов и определяется как первый эпизод местного регионального рецидива, контрлатеральный рак молочной железы, удаленный рецидив или смерть (с любой причине).
b Выживаемость без метастазирования заболевания определяется как первый эпизод рецидива метастазирования или смерть (с любой причине).
с Время до наступления рецидива определяется как первый эпизод местного регионального рецидива, контрлатеральный рак молочной железы, удаленный рецидив или смерть по причине рака молочной железы.
d Время до наступления рецидива метастазирования определяется как первый эпизод рецидива метастазирования или смерть по причине рака молочной железы.
е Количество (%) пациентов, которые умерли.
Комбинация Аримидексу и тамоксифена не продемонстрировала большей эффективности по сравнению с тамоксифеном у всех пациентов, а также в популяции с положительными показателями рецептора гормона. Эта группа лечения была выведена из исследования.
Согласно обновленным данным по дальнейшему наблюдению с медианой 10 лет, долгосрочные эффекты лечения Аримидексом сравнению с тамоксифеном согласуются с предыдущим анализом.
Присадка лечения инвазивного рака молочной железы с положительными показателями рецепторов гормона на ранних стадиях у женщин, которым была проведена адъювантная терапия тамоксифеном
В ходе клинического исследования ИИИ фазы (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), в котором участвовали 2579 женщин в постменопаузе, страдающих раком молочной железы с положительными показателями рецептора гормона на ранних стадиях и которым было проведено хирургическое вмешательство с радиотерапией или без нее, но которым не проводили химиотерапию (см. ниже), показатели выживаемости без заболевания в группе, которая была переведена на Аримидекс после 2 лет адъювантной терапии тамоксифеном, статистически преобладали такие показатели в группе, осталась на лечении тамоксифеном, после периода последующего наблюдения с медианой 24 месяца.
Таблица 2
Суммарная таблица конечных показателей и результатов исследования ABCSG 8
Конечные показатели эффективности
|
Количество случаев (частота)
|
Аримидекс (N = 1297)
|
Тамоксифен (N = 1282)
|
Выживаемость без заболевания
|
65 (5,0)
|
93 (7,3)
|
отношение рисков
|
0,67
|
Двусторонний 95% ДИ
|
0,49 - 0,92
|
|
0,014
|
Время до наступления любого рецидива
|
36 (2,8)
|
66 (5,1)
|
отношение рисков
|
0,53
|
Двусторонний 95% ДИ
|
0,35 - 0,79
|
|
0,002
|
Время до наступления рецидива метастазирования
|
22 (1,7)
|
41 (3,2)
|
отношение рисков
|
0,52
|
Двусторонний 95% ДИ
|
0,31 - 0,88
|
|
0,015
|
Новый контрлатеральный рак молочной железы
|
7 (0,5)
|
15 (1,2)
|
отношение рисков
|
0,46
|
Двусторонний 95% ДИ
|
0,19 - 1,13
|
|
0,090
|
Общая выживаемость
|
43 (3,3)
|
45 (3,5)
|
отношение рисков
|
0,96
|
Двусторонний 95% ДИ
|
0,63 - 1,46
|
|
0,840
|
Два дальнейшие подобные исследования (GABG / ARNO 95 и ITA), в одном из которых пациентки получали хирургическое лечение и химиотерапию, а также комбинированный анализ исследований ABCSG 8 и GABG / ARNO 95 подтверждают эти результаты.
Безопасность Аримидексу в этих трех исследованиях соответствовало профилю безопасности, установленный у женщин в постменопаузе с раком молочной железы с положительными показателями рецептора гормона на ранних стадиях.
Минеральная плотность костей (МПК)
В исследовании III / IV фазы (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) 234 женщины в постменопаузе с ранним раком молочной железы с положительными показателями рецепторов гормонов, которым планировалось назначения Аримидексу в дозе 1 мг / сут, были разделены на группы по низким, средним и высоким риском в соответствии с существующим у них риска возникновения остеопоротических перелома. Главным параметром эффективности был анализ плотности костной массы поясничного отдела позвоночника с использованием сканирования DEXA. Все пациентки получали витамин D и кальций. Пациентки в группе с низким риском получали только Аримидекс (N = 42), пациентки в группе со средним риском были рандомизированы распределены и получали Аримидекс плюс ризедронат в дозе 35 мг один раз в неделю (N = 77) или Аримидекс плюс плацебо (N = 77 ) пациентки в группе с высоким риском получали Аримидекс плюс ризедронат в дозе 35 мг один раз в неделю (N = 38). Главным конечным показателем было изменение плотности костной массы поясничного отдела позвоночника через 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем.
Основной анализ через 12 месяцев показал, что у пациенток со средним и высоким риском возникновения остеопоротических перелома не наблюдалось уменьшение плотности костной массы (оценивалась минеральная плотность костной массы поясничного отдела позвоночника с использованием сканирования DEXA) при лечении Аримидексом в дозе 1 мг / сут в комбинации с ризедронат в дозе 35 мг один раз в неделю. Кроме того, снижение МПК, не было статистически значимым, наблюдалось в группе с низким риском при лечении только Аримидексом в дозе 1 мг / сут. Эти результаты были отражены в дополнительной переменной эффективности, изменении общей МПК бедра через 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем.
Это исследование доказывает, что целесообразно рассматривать применение бисфосфонатов при возможной потере костной ткани у женщин в постменопаузе с раком молочной железы на ранних стадиях, которым планируется назначение Аримидексу.
Фармакокинетика.
всасывания
Всасывания анастрозола является быстрым, максимальная концентрация в плазме крови обычно достигается в течение 2:00 (натощак). Еда несколько замедляет скорость, но не степень всасывания. Незначительные изменения скорости всасывания не приводят к клинически значимого влияния на равновесные концентрации в плазме крови при применении таблеток Аримидексу один раз в сутки. Примерно 90-95% равновесной концентрации анастрозола в плазме крови достигается после 7 дней приема препарата, накопления есть 3-4-кратным. Нет сведений о зависимости фармакокинетических параметров анастрозола от времени или дозы.
Фармакокинетика анастрозола не зависит от возраста женщин в постменопаузе.
распределение
Только 40% анастрозола связывается с белками плазмы.
вывод
Анастрозол выводится медленно, период полувыведения составляет 40-50 часов. Еда несколько замедляет скорость всасывания, но не его степень. Анастрозол экстенсивно метаболизируется у женщин в постменопаузе, менее 10% дозы выводится с мочой в неизмененном виде в течение 72 часов после введения дозы препарата. Метаболизм анастрозола осуществляется путем N-деалкилирования, гидроксилирования и глюкуронизации. Метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Триазол, основной метаболит в плазме крови, не угнетает ароматазы.
Нарушение функции почек или печени
Концентрации анастрозола в плазме крови добровольцев с циррозом печени были в пределах диапазона концентраций, которые наблюдались у здоровых субъектов.
Концентрации анастрозола в плазме крови, наблюдавшиеся во время долгосрочных исследований эффективности у пациентов с нарушением функции почек, находились в пределах диапазона концентраций анастрозола в плазме крови, наблюдавшиеся у пациентов без нарушения функции почек. Применение Аримидексу пациентам с тяжелым нарушением функции почек требует осторожности.