Фармакологические.
Фондапаринукс является синтетическим и селективным ингибитором активированного фактора Х (Ха). Антитромботическая активность фондапаринукса является результатом селективного угнетения фактора Ха, опосредованного антитромбина III (АТ iii). Избирательно связываясь с АТ III, фондапаринукс потенцирует (примерно в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Ха антитромбина III. Нейтрализация фактора Ха прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Препарат не инактивирует тромбин (активированный фактор IИа) и не действует на тромбоциты.
В рекомендуемых для лечения дозах фондапаринукс не влияет на результаты обычных коагуляционных тестов, таких как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активированное время свертывания (АВС) или протромбиновое время (ПВ) / международное нормализованное соотношение (INR) в плазме крови, а также не изменяет время кровотечения или фибринолитическую активность. Фондапаринукс не дает перекрестных реакций с сывороткой больных с гепарин-индуцированной тромбоцитопении.
Фармакокинетика.
Всасывания. После подкожного введения фондапаринукс быстро и полностью всасывается (биодоступность - 100%). При однократном подкожном введении 2,5 мг фондапаринукса молодым здоровым добровольцам максимальная концентрация в плазме крови (средняя С макс = 0,34 мг / л) достигалась через 2:00 после введения дозы. Концентрации в плазме, составляющая половину максимальной, достигается через 25 минут после введения.
У здоровых лиц пожилого возраста фармакокинетика фондапаринукса является линейной в диапазоне доз 2-8 мг подкожно. При введении 1 раз в сутки устойчивая равновесная концентрация в плазме крови достигается через 3-4 дня при увеличении в 1,3 раза значений С макс и AUC (площади под кривой).
Средние фармакокинетические параметры фондапаринукса в состоянии равновесия у больных, перенесших операции на тазобедренном суставе и применяли препарат в дозе 2,5 мг в сутки, были: С макс - 0,39 мг / л, Т макс - 2,8 часов и С мин - 0,14 мг / л. У больных пожилого возраста, перенесших операции по поводу перелома бедренной кости, равновесные концентрации фондапаринукса были: С макс - 0,50 мг / л, С мин - 0,19 мг / л.
При лечении острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии у больных, получавших Арикстру в дозе 5 мг (масса тела <50 кг), 7,5 мг (масса тела 50-100 кг включительно) и 10 мг (масса тела> 100 кг ) 1 раз в сутки, средние фармакотерапевтические параметры были подобными.
Распределение. У здоровых взрослых людей после подкожного и внутривенного введения фондапаринукс распределяется таким образом, что большая его часть находится в крови и лишь небольшой объем - в екстрасудинний жидкости. Объем распределения составляет 7-11 л. In vitro фондапаринукс в значительной степени (не менее 94%) и специфически связывается с белком АТ III. Связывание фондапаринукса с другими белками плазмы крови, в том числе с тромбоцитарный фактор IV и красными клетками крови, незначительное.
Метаболизм. In vivo метаболизм фондапаринукса не изучали, поскольку у пациентов с нормальной функцией почек большая часть введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой.
Вывод. Фондапаринукс выводится почками в неизмененном виде, у здоровых людей 64-77% однократной дозы выводится с мочой в течение 72 часов. Период полувыведения (Т 1/2 ) составляет примерно 17 часов у молодых здоровых лиц и около 21 час - у здоровых лиц пожилого возраста. У больных с нормальной функцией почек средний клиренс фондапаринукса составляет 7,82 мл / мин.
Особые группы больных .
Нарушение функции почек . Фондапаринукс выводится медленнее у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку препарат выводится почками в неизмененном виде. У больных, которым проводится профилактическое лечение после операций по поводу перелома бедра или эндопротезирования тазобедренного сустава, общий клиренс фондапаринукса примерно на 25% ниже у больных с незначительным нарушением функции почек (клиренс креатинина - 50-80 мл / мин). Он примерно на 40% ниже у больных с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина - 30-50 мл / мин) и на 55% ниже у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл / мин) по сравнению с больными с нормальной функцией почек. Соответствующие конечные периоды полувыведения составляли 29 часов при умеренной и 72 часа - при почечной недостаточности при тяжелой степени. Аналогичная взаимосвязь между клиренсом фондапаринукса и степенью тяжести почечной недостаточности наблюдался при лечении пациентов с тромбозом глубоких вен и тромбоэмболией легочной артерии.
Нарушение функции печени. Согласно данным фармакокинетики ожидается, что концентрация несвязанного фондапаринукса останется неизменной у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени, и поэтому коррекции дозы не требуется. После однократного подкожного введения фондапаринукса у больных с умеренной печеночной недостаточностью (шкала Чайлд-Пью, класс В) Cmax и AUC фондапаринукса уменьшались на 22% и 39% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Низкий уровень концентрации фондапаринукса в плазме объясняется уменьшенным связыванием с АО ИИИ, поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью концентрация АО III, в плазме крови ниже. Таким образом, результатом этого является увеличенный почечный клиренс фондапаринукса.
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетика фондапаринукса не изучали.
Дети. Применение фондапаринукса детям изучалось.
Больные пожилого возраста . Вывод фондапаринукса у пациентов старше 75 лет замедляется. В исследовании при применении препарата в дозе 2,5 мг профилактически после операции по поводу перелома бедра или эндопротезирования тазобедренного сустава общий клиренс фондапаринукса был примерно на 25% меньше у больных старше 75 лет по сравнению с больными моложе 65 лет. Аналогичная взаимосвязь между клиренсом фондапаринксу и возрастом наблюдался при лечении больных с тромбозом глубоких вен и тромбоэмболией легочной артерии.
Пол . При коррекции дозы по массе не было обнаружено различий в фармакокинетике у больных мужчин и женщин.
Раса . Запланированные исследования фармакокинетических различий не проводились. Однако исследования, проводившиеся с участием здоровых лиц монголоидной расы, не выявили различий в фармакокинетическом профиле по сравнению с таковым у здоровых лиц европеоидной расы. Не наблюдалось различий в плазменном клиренсе препарата между пациентами европеоидной и негроидной рас, перенесших ортопедические операции.
Масса тела. Клиренс фондапаринуску растет с увеличением массы тела (9% на каждые 10 кг массы тела).