Фармакологические. Антитромботический эффект комбинации ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола базируется на действии различных биохимических механизмов.
Ацетилсалициловая кислота необратимо инактивирует фермент циклогеназы в тромбоцитах, тем самым предупреждая образование тромбоксана А 2 , который является сильным индуктором тромбоцитарной агрегации и сужения сосудов.
Дипиридамол блокирует поглощение аденозина эритроцитами, тромбоцитами, эндотелиальными клетками иn vitro и иn vivo; угнетение достигает примерно до 80%, зависит от дозы в терапевтических концентрациях (0,5 - 2 мкг / мл). Соответственно, наблюдается локальное повышение концентрации аденозина, который влияет на рецептор тромбоцитов А 2 , стимулируя образование аденилатциклазы и тем самым повышая уровень цАМФ в тромбоцитах.
Таким образом происходит торможение агрегации тромбоцитов в ответ на различные раздражители, такие как фактор активации тромбоцитов (ФАТ), коллаген, аденозиндифосфат (АДФ). Ослабление агрегации тромбоцитов уменьшает потребление тромбоцитов и приводит к нормализации их уровня. Кроме того, аденозин имеет вазодилатирующий действие, и это является одним из механизмов, благодаря которому дипиридамол вызывает расширение сосудов.
Было также показано, что у пациентов с инсультом дипиридамол уменьшает плотность протромботических поверхностных белков (тромбиновое рецептор PAR-1) на тромбоцитах, а также снижает уровень С-реактивного белка (CRP) и фактора фон Виллибрандта (vWF). В экспериментах иn vitro было показано, что дипиридамол селективно тормозит активность воспалительных цитокинов (моноцитарного хемоаттрактного пептида-1 и матриксной металлопротеиназы-9), которые появляются в результате взаимодействия тромбоцитов с моноцитами.
Дипиридамол ингибирует образование фосфодиэстеразы (ФДЭ) в различных тканях.
Хотя торможение цАМФ-ФДЭ является слабым, терапевтические концентрации дипиридамола ингибируют цГМФ-ФДЭ, тем самым улучшая уровень цГМФ, продуцируемый ЕДРФ (фактором релаксации, который производится эндотелием и идентифицируется как оксид азота (NO)).
Дипиридамол увеличивает высвобождение t-PA с микрососудистых эндотелиальных клеток и, как было показано, усиливает дозозависимым образом антитромботические свойства эндотелиальных клеток для предотвращения образования тромбов на прилегающем субэндотелиальном слое. Дипиридамол является мощным акцептором радикалов по отношению к окси- и пероксы-радикалов.
Дипиридамол также стимулирует биосинтез и высвобождение эндотелием простациклина.
Дипиридамол уменьшает тромбоцитогенез субэндотелиальными структурами благодаря повышению концентрации защитного медиатора 13-ч до (гидроксиоктадекадеиновои кислоты).
Ацетилсалициловая кислота ингибирует только агрегацию тромбоцитов, дипиридамол дополнительно ингибирует активацию и адгезию тромбоцитов, способствует дополнительному эффекту комбинации этих двух лекарственных средств.
В исследовании ESPS-2 (6602 пациентов) Агренокс по сравнению с одной ацетилсалициловой кислотой в дозе 50 мг в сутки, снижал риск инсульта на 23,1% (p = 0,006), а по сравнению с одним дипиридамолом замедленного высвобождения в дозе 400 мг в сутки снижал риск инсульта на 24,7% (p = 0,002). По сравнению с плацебо Агренокс снижал риск инсульта на 37% (p <0,001).
Результаты исследования ESPS-2 были подтверждены в исследовании ESPRIT (2739 пациентов). Первичной конечной точкой исследования был комплексный показатель, состоящий из частоты летальному исходу через любое сосудистое заболевание, частоты нефатального инсульта, нефатального инфаркта миокарда или частоты значительных осложнений с кровотечением. В группе применения ацетилсалициловой кислоты в сочетании с дипиридамолом этот комплексный показатель оказался на 20% ниже (p <0,05), чем в группе применения одной ацетилсалициловой кислоты.
В исследовании PROFESS (20332 пациента) было доказано, что частота возникновения повторного инсульта / ТИА одинакова в обеих группах испытания (9% в группе приема Агренокса и 8,8% в группе клопидогреля). Не было выявлено значительной разницы между Агреноксом и клопидогрелем по нескольким других важных, предварительно определенных конечных точек, включая сочетание повторного инсульта, инфаркта миокарда или летальному исходу через сосудистые болезни (13,1% в обеих группах) и сочетание повторного инсульта или значительного кровотечения. Не было выявлено значительной разницы в неврологическом статусе по модифицированной шкале Ранкина (MRS) между Агреноксом и клопидогрелем через 3 месяца после повторного инсульта.
Фармакокинетика. Нет какой-либо заметной фармакокинетического взаимодействия между пеллетами дипиридамола длительного выделения и ацетилсалициловой кислотой. Поэтому фармакокинетика Агренокс является отражением фармакокинетики его компонентов.
дипиридамол
Наблюдается линейная зависимость для всех терапевтических доз дипиридамола.
Для длительного лечения дипиридамолом разработаны капсулы с модифицированным высвобождением активного вещества - в виде гранул. Проблему Ph-зависимой растворимости дипиридамола, которая препятствует растворению в нижних отделах желудочно-кишечного тракта (т.е. там, где препарат пролонгированного действия должен продолжать активно выделять действующее вещество), было преодолено путем объединения его с винной кислотой. Замедленное высвобождение было достигнуто благодаря диффузной мембране, которая наносится на гранулы в виде аэрозольного покрытия.
Различные кинетические исследования пациентов со стабильным состоянием показали, что все фармакокинетические параметры, надлежащим образом характеризует фармакокинетические свойства препарата с модифицированным высвобождением при приеме 2 раза в сутки одинаковы или несколько лучше по сравнению с таблетками дипиридамола при приеме 3 - 4 раза в сутки. Биодоступность несколько выше, максимальные концентрации аналогичные, концентрации перед приемом следующей дозы значительно выше, а колебания между пиковой концентрацией и концентрацией перед приемом следующей дозы снижены.
абсорбция
Биодоступность составляет около 70%. При первом прохождении высвобождается примерно одна треть назначенной дозы, следующее назначение капсул Агренокс с модифицированным высвобождением активного вещества предполагает почти полное высвобождение дипиридамола.
Максимальная концентрация дипиридамола в плазме после приема суточной дозы 400 мг Агренокс (при приеме 200 мг дважды в сутки) достигается через 2-3 часа. Максимальная концентрация в стабильном состоянии составляет 1,98 мкг / мл (в диапазоне 1,01-3,99 мкг / мл) и концентрация перед приемом следующей дозы составляет 0,53 мкг / мл (в диапазоне 0,18 -1,01 мкг / мл).
Прием пищи не влияет на фармакокинетику дипиридамола в виде капсул Агренокс с модифицированным высвобождением активного вещества.
распределение
Благодаря высокой липофильности log P 3,92 (n-октанол / 0,1n, NaOH) дипиридамол распределяется во многих органах.
У животных дипиридамол главным образом попадает в печень, затем распределяется в тканях легких, почек, селезенки и сердца.
Быстрая фаза распределения, наблюдается после внутривенного приема препарата, не отличается после перорального применения.
Допустимый объем распределения в центральном кровообращения (Vc) составляет примерно 5 литров (примерно объем плазмы). Допустимый объем распределения в стабильном состоянии составляет 100 литров, отражая распределение в различных отделах организма.
Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер в значительных количествах.
Трансплацентарное проникновения дипиридамола очень низкое. В одной женщины в грудном молоке было обнаружено одну семнадцатую от концентрации действующего вещества в плазме крови.
Дипиридамол связывается с белками примерно на 97-99%, прежде всего он связывается с альфа-1-кислым гликопротеином и альбумином.
метаболизм
Метаболизм дипиридамола происходит прежде всего в печени. Дипиридамол метаболизируется прежде всего путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и образует основном моноглюкуронида и только небольшое количество диглюкуронида. В плазме представлено примерно 80% в виде основного соединения и 20% от общего количества в виде моноглюкуронида. Фармакодинамическая активность глюкуронидов дипиридамола значительно ниже, чем активность дипиридамола.
вывод
Доминантный период полувыведения (t ½α ) при пероральном введении преимущественно составляет 40 мин, так же как и при внутривенном введении.
Почечная экскреция основного соединения - очень незначительна (<0,5%). Экскреция с мочой глюкуронидов метаболитов низкая - 5%. Метаболиты в основном (около 95%) выводятся с желчью в кал, с вероятностью ентерогепаторециркуляции. Полный клиренс составляет примерно 250 мл / мин, а средняя продолжительность нахождения - примерно 11:00 (состоящий из внутреннего среднего времени пребывания (MRT), что составляет около 6,4 часа и среднего времени абсорбции - примерно 4,6 часов).
Как и при внутривенном введении, длительное окончательное полувыведения (t ½β ) составляет примерно 13 часов.
Эта фаза длительного окончательного полувыведения является относительно незначительной ввиду того, что она представляет собой малую долю общей AUC, что подтверждается тем фактом, что стабильное состояние достигается за два дня при приеме капсул с модифицированным высвобождением активного вещества дважды в сутки.
При повторном назначении препарата не наблюдается его существенного накопления в организме.
Кинетика у лиц пожилого возраста Концентрация дипиридамола в плазме (определенная как AUC) у пожилых людей (> 65 лет) была примерно на 50% выше при лечении таблетками и примерно на 30% выше при приеме капсул с модифицированным высвобождением активного вещества Агренокс, чем у молодых людей (<55 лет). Это различие вызвано преимущественно пониженным уровнем клиренса; при этом уровне абсорбции были сходными.
Аналогичные повышения в концентрации в плазме у пациентов пожилого возраста наблюдались при проведении исследования ESPS2 для персантин, капсул с модифицированным высвобождением, а также для Агренокс.
Кинетика в нарушении функции почек Поскольку выведение из организма препарата почками очень незначительным (5%), не ожидается никаких изменений фармакокинетики при почечной недостаточности. В исследовании ESPS2, у пациентов с клиренсом креатинина в диапазоне от 15 мл / мин до> 100 мл / мин, не наблюдалось никаких изменений в фармакокинетике дипиридамола или его метаболитов глюкуронидов, при учете разницы в возрасте.
Кинетика нарушениями функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью изменений концентрации дипиридамола в плазме крови обнаружено не было. Однако отмечен рост уровня глюкуронидов с фармакодинамически низкой активностью. Рекомендуется дозировать дипиридамол без ограничений до тех пор, пока нет клинических признаков печеночной недостаточности.
Ацетилсалициловая кислота Абсорбция После перорального введения ацетилсалициловая кислота быстро и полностью всасывается в желудке и кишечнике. Примерно 30% введенной дозы ацетилсалициловой кислоты предсистемного гидролизуется с образованием салициловой кислоты. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30 мин после приема дневной дозы ацетилсалициловой кислоты в количестве 50 мг, полученной из Агренокс (при назначении дважды в день по 25 мг), а самая высокая стабильная концентрация в плазме крови составляла примерно 360 нг / мл для ацетилсалициловой кислоты. Максимальная концентрация салициловой кислоты в плазме крови достигается через 60-90 мин. и составляет приблизительно 1100 нг / мл.
Пища не влияет существенно на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты, содержащейся в Агренокс.
распределение
Ацетилсалициловая кислота быстро превращается в салицилат, но остается доминирующей формой препарата в плазме крови в течение первых 20 мин после приема внутрь.
Концентрация ацетилсалициловой кислоты в плазме быстро снижается, при этом полупериод составляет приблизительно 15 мин. Ее основной метаболит, салициловая кислота, активно связывается с белками плазмы, но уровень связывания зависит от концентрации (не является линейным). При низких концентрациях (<100 мкг / мл) примерно 90% салициловой кислоты связывается с альбумином. Салицилаты легко распространяются в тканях и физиологических жидкостях организма, попадают в ЦНС, грудное молоко и ткани плода.
метаболизм
Ацетилсалициловая кислота быстро метаболизируется с помощью неспецифических эстераз, превращаясь в салициловую кислоту.
Салициловая кислота распадается до салицилуриновои кислоты, салицилфенолового глюкуронида, салицилацил глюкуронида и в меньшей степени к гентизиновая и гентисуриновои кислот. Образование основных метаболитов - салицилуриновои кислоты и салицилфенолового глюкуронида - легко насыщенным процессом с кинетикой Михаэлиса-Ментена; другими метаболическими путями являются процессы первого порядка.
вывод
Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет 15-20 мин в плазме; основной метаболит - салициловая кислота - имеет полупериод выведения 2-3 часа при низких дозах (например, 325 мг), но он может длиться и до 30 часов при приеме в высоких дозах из-за нелинейности метаболизма и связывания с белками плазмы.
Более 90% ацетилсалициловой кислоты выводится в виде метаболитов почками. Фракция салициловой кислоты, которая выводится с мочой в неизмененном виде, увеличивается при повышении дозы, а почечный клиренс общего салицилата также возрастает при повышении pH мочи.
Кинетика нарушениями функции почек
Почечная дисфункция: необходимо избегать назначения ацетилсалициловой кислоты больным с тяжелой почечной недостаточностью (при скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл / мин).
У таких пациентов происходило повышение общей концентрации в плазме и увеличение свободной фракции салициловой кислоты.
Кинетика нарушениями функции печени
Печеночная дисфункция: следует избегать назначения ацетилсалициловой кислоты больным с тяжелой печеночной недостаточностью. У таких пациентов происходило увеличение свободной фракции салициловой кислоты.