Фармакологические.
Механизм действия. Риоцигуат является стимулятором растворимого гуанилатциклазы (РГЦ) - фермента, который присутствует в сердце, легких и является рецептором оксида азота (NO).
При связывании NO с РГЦ под действием фермента происходит усиление синтеза сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регулировании сосудистого тонуса, процессов пролиферации, фиброза и воспаления.
Легочная гипертензия связана с дисфункцией эндотелия, ухудшением синтеза оксида азота и недостаточной активацией цепи NO - РГЦ - цГМФ.
Риоцигуат имеет двойной механизм действия повышает чувствительность РГЦ к эндогенного NO, стабилизируя его связывания с РГЦ, а также напрямую стимулирует РГЦ через другой активный центр, независимо от NO.
Риоцигуат стимулирует путь NO - РГЦ - цГМФ, что приводит к увеличению выработки цГМФ.
Фармакодинамическая действие. Риоцигуат стимулирует путь NO - РГЦ - цГМФ, в результате чего происходит существенное улучшение гемодинамики легочных сосудов и увеличение толерантности к физической нагрузке у пациентов.
Существует прямая взаимосвязь между концентрацией риоцигуату в плазме и гемодинамическими параметрами, такими как общее периферическое сосудистое сопротивление, систолическое давление крови, легочный сосудистый сопротивление и объемная скорость кровотока сердца.
Клиническая эффективность и безопасность.
Пациенты с хронической тромбоэмболических легочной гипертензией. Было проведено рандомизированное международное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование фазы ИИИ (CHEST-1) с участием 261 взрослого пациента с неоперабельной хронической тромбоэмболических легочной гипертензией (ХТЕЛГ) (72%) или устойчивой / рецидивирующей ХТЕЛГ после легочной эндартерэктомии (28%). В течение первых 8 недель проводили титрование риоцигуату 1 раз в 2 недели, исходя из показателей систолического артериального давления и симптомов гипотензии, до достижения оптимальной индивидуальной дозы (в диапазоне от 0,5 мг до 2,5 мг 3 раза в сутки) с применением этой дозы в течение следующих 8 недель. Первичной конечной точкой исследования были изменения пройденной дистанции в тесте шестиминутной ходы (ТСХ) за период, начиная с исходного до последнего визита (неделя 16) по сравнению с результатами для группы плацебо.
На момент последнего визита увеличение дистанции в ТСХ (по сравнению с плацебо) в группе, получавшей риоцигуат, составило 46 м (95% доверительный интервал (ДИ) от 25 м до 67 м; p <0,0001).
В основных исследуемых подгруппах были получены нижеследующие результаты (статистический анализ всех рандомизированных пациентов ((ITT-анализ), см. Таблицу 1).
Таблица 1
Влияние риоцигуату на показатели ТСХ в ходе исследования CHEST-1 по данным последнего визита
Общая популяция пациентов
| Риоцигуат (N = 173)
| плацебо (N = 88)
|
Выходной уровень (м) (Стандартное отклонение - СО)
| 342 (82)
| 356 (75)
|
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СВ)
| 39 (79)
| |
Плацебо-корректированная разница (м) 95% ДИ, (значение p)
| 46 от 25 до 67 (<0,0001)
|
Пациенты, которые относятся к III ФК
| Риоцигуат (N = 107)
| плацебо (N = 60)
|
Выходной уровень (м) (СВ)
| 326 (81)
| 345 (73)
|
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СВ)
| 38 (75)
| (95)
|
Плацебо-корректированная разница (м) 95% ДИ
| 56 от 29 до 83
|
Пациенты, которые относятся к II ФК
| Риоцигуат (N = 55)
| плацебо (N = 25)
|
Выходной уровень (м) (СВ)
| 387 (59)
| 386 (64)
|
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СВ)
| 45 (82)
| 20 (51)
|
Плацебо-корректированная разница (м) 95% ДИ
| 25 от -10 до +61
|
неоперабельные пациенты
| Риоцигуат (N = 121)
| плацебо (N = 68)
|
Выходной уровень (м) (СВ)
| 335 (83)
| 351 (75)
|
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СВ)
| 44 (84)
| |
Плацебо-корректированная разница (м) 95% ДИ
| 54 от 29 до 79
|
Пациенты с ХТЕЛГ после легочной эндартерэктомии
| Риоцигуат (N = 52)
| плацебо (N = 20)
|
Выходной уровень (м) (СВ)
| 360 (78)
| 374 (72)
|
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СВ)
| 27 (68)
| 1.8 (73)
|
Плацебо-корректированная разница средних значений (м) 95% ДИ
| 27 от -10 до +63
|
Увеличение толерантности к физической нагрузке сопровождалось улучшением значительного количества показателей клинически значимых вторичных конечных точек. Эти результаты соответствовали определенному в исследовании улучшению дополнительных гемодинамики.
Таблица 2
Влияние риоцигуату на PVR, NT-proBNP и функциональный класс по ВОЗ, отмеченный во время последнего визита в исследовании CHEST-1
PVR
| Риоцигуат (N = 151)
| плацебо (N = 82)
|
Выходной уровень (дин · с · см -5 ) (СВ)
| 790,7 (431,6)
| 779,3 (400,9)
|
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (дин · с · см -5 ) (СВ)
| (247,50
| 23,1 (273,5)
|
Плацебо-корректированная разница (дин · с · см -5 ) 95% ДИ, (значение p)
| от -303,3 до -189,5 (<0,0001)
|
NT-proBNP
| Риоцигуат (N = 150)
| плацебо (N = 73)
|
Выходной уровень (нг / л) (СВ)
| 1508,3 (2337,8)
| 1705,8 (2567,2)
|
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (нг / л) (СВ)
| (1716,9)
| 76,4 (1446,6)
|
Плацебо-корректированная разница (нг / л) 95% ДИ, (значение p)
| от -843,0 до -45,0 (<0,0001)
|
Изменения функционального класса по ВОЗ
| Риоцигуат (N = 173)
| плацебо (N = 87)
|
улучшение
| 57 (32,9%)
| 13 (14,9%)
|
стабильный
| 107 (61,8%)
| 68 (78,2%)
|
ухудшение
| 9 (5,2%)
| 6 (6,9%)
|
p
| 0,0026
|
PVR - легочное сосудистое сопротивление.
NT-proBNP - N-терминальный прогормон мозгового натрийуретического пептида.
Частота побочных реакций, по которым пациенты были исключены из участия в исследовании, была одинаковой в обеих подгруппах (риоцигуат, индивидуальное титрование дозы (IDT) 1,0-2,5 мг - 2,9%; плацебо - 2,3%) .
Длительная терапия. В открытом расширенном исследовании (CHEST-2) приняли участие 237 пациентов, прошедших исследования CHEST-1. В ходе исследования CHEST-2 все пациенты получали индивидуально подобранную дозу риоцигуату, что составляло до 2,5 мг 3 раза в сутки.
Средний прирост (начиная с исходного визита и до 12 недели (последнее обследование проведено до 12 недели) исследования CHEST-2 (28 недель исследования CHEST-1 плюс CHEST-2)) составлял 63 м в группе, получавшей ранее риоцигуат 1,0 - 2,5 мг, и 35 м в плацебо-группе.
Вероятность выживания в течение 1 года составила 97%, в течение 2 лет - 94% и в течение 3 лет - 88%. Выживание среди пациентов, которые на момент начала исследования принадлежали к II функционального класса по ВОЗ, составило соответственно 97%, 94% и 88% в течение 1, 2 и 3 лет, а среди пациентов ИИИ функционального класса по ВОЗ - соответственно 97%, 94% и 87%.
Пациенты с ЛАГ. Было проведено рандомизированное международное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование фазы ИИИ PATENT-1 с участием 443 взрослых пациентов с ЛАГ, которые были разделены следующим образом: индивидуальное титрование дозы риоцигуату до 2,5 мг 3 раза в сутки (n = 254), плацебо группа (n = 126), титрование с ограничением максимальной дозы риоцигуату до 1,5 мг (группа с применением исследовательской дозы, полный статистический анализ не проводили (CT)) (n = 63). Из всех пациентов, вошедших в исследование, 50% не получали предыдущего лечения, 43% получали ранее лечения антагонистами рецепторов эндотелина, 7% - аналогами простациклина (ингаляционно (илопрост), перорально (берапрост) или подкожно (трепростинил) также установлено, что идиопатической или наследственную форму ЛАГ имели 63,4% пациентов, включенных в исследование, ЛАГ, связанную с заболеваниями соединительной ткани, - 25,1% и врожденные пороки сердца - 7,9%. в течение первых 8 недель 1 раз в 2 недели проводили титрование риоцигуату, исходя из показателей истоличного артериального давления пациента и симптомов гипотензии, к определению оптимальной индивидуальной дозы (диапазон - от 0,5 мг до 2,5 мг 3 раза в сутки) с последующим применением этой дозы в течение следующих 4 недель. Первичной конечной точкой исследования были плацебо-корректированного изменения пройденной дистанции в ТСХ, отмеченные во время последнего визита (12-я неделя).
На момент последнего визита увеличение дистанции в ТСХ на фоне индивидуального титрования дозы (IDT) составляло 36 м (95% ДИ: от 20 м до 52 м; p <0,0001) в отличие от данных в группе плацебо. У пациентов, не получавших предшествующее лечение (n = 189), дистанция увеличилась на 38 м, а у больных, получавших предшествующую терапию (n = 191), - на 36 м ((ITT-анализ), см. Таблицу 3) . В ходе дальнейшего експлоративного анализа в подгруппах было обнаружено лечебный эффект, который характеризовался увеличением дистанции на 26 м (95% ДИ: от 5 м до 46 м) у пациентов, ранее получавших лечение антагонистами рецепторов эндотелина (n = 167), и 101 м (95% ДИ: от 27 м до 176 м) у пациентов, получавших предшествующее лечение аналогами простациклина (n = 27).
Таблица 3
Влияние риоцигуату на показатели ТСХ в исследовании PATENT-1 по данным последнего визита
Общая популяция пациентов
| Риоцигуат IDT (N = 254)
| плацебо (N = 126)
| Риоцигуат CT (N = 63)
|
Выходной уровень (м) (СВ)
| 361 (68)
| 368 (75)
| 363 (67)
|
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СВ)
| 30 (66)
| | 31 (79)
|
Плацебо-корректированная разница (м) 95% ДИ, (значение p)
| 36 от 20 до 52 (<0,0001)
| |
Пациенты, которые относятся к III ФК
| Риоцигуат IDT (N = 140)
| плацебо (N = 58)
| Риоцигуат CT (N = 39)
|
Выходной уровень (м) (СВ)
| 338 (70)
| 347 (78)
| 351 (968)
|
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СВ)
| 31 (64)
| (98)
| 29 (94)
|
Плацебо-корректированная разница (м) 95% ДИ
| 58 от 35 до 81
| |
Пациенты, которые относятся к II ФК
| Риоцигуат IDT (N = 108)
| плацебо (N = 60)
| Риоцигуат CT (N = 19)
|
Выходной уровень (м) (СВ)
| 392 (51)
| 393 (61)
| 378 (64)
|
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СВ)
| 29 (69)
| 19 (63)
| 43 (50)
|
Плацебо-корректированная разница (м) 95% ДИ
| 10 от -11 до +31
| |
Пациенты, ранее не получавших лечения
| Риоцигуат IDT (N = 123)
| плацебо (N = 66)
| Риоцигуат CT (N = 32)
|
Выходной уровень (м) (СВ)
| 370 (66)
| 360 (80)
| 347 (72)
|
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СВ)
| 32 (74)
| | 49 (47)
|
Плацебо-корректированная разница (м) 95% ДИ
| 38 от 14 до 62
| |
Пациенты, которые ранее получали лечение
| Риоцигуат IDT (N = 131)
| плацебо (N = 60)
| Риоцигуат CT (N = 31)
|
Выходной уровень (м) (СВ)
| 353 (69)
| 376 (68)
| 380 (57)
|
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СВ)
| 27 (58)
| | 12 (100)
|
Плацебо-корректированная разница (м) 95% ДИ
| 36 от 15 до 56
| |
Увеличение толерантности к физической нагрузке сопровождалось улучшением значительного количества показателей клинически значимых вторичных конечных точек. Эти результаты соответствовали определенному в исследовании улучшению дополнительных гемодинамики (см. Таблицу 4).
Таблица 4
Влияние риоцигуату на PVR, NT-proBNP замечен во время последнего визита в исследовании PATENT-1
PVR
| Риоцигуат IDT (N = 232)
| плацебо (N = 107)
| Риоцигуат CT (N = 58)
|
Выходной уровень (дин · с · см -5 ) (СВ)
| 791 (452,6)
| 834,1 (476,7)
| 84,8 (548,2)
|
Изменение среднего значения PVR по сравнению с исходным уровнем (дин · с · см -5 ) (СВ)
| (260,1)
| (316,6)
| (320,2)
|
Плацебо-корректированная разница (дин · с · см -5 ) 95% ДИ, (значение p)
| от -281,4 до -170,1 (<0,0001)
| |
NT-proBNP
| Риоцигуат IDT (N = 228)
| плацебо (N = 106)
| Риоцигуат CT (N = 54)
|
Выходной уровень (нг / л) (СВ)
| 1026,7 (1799,2)
| 1228,1 (1774,9)
| 1189,7 (1404,7)
|
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (нг / л) (СВ)
| (1721,3)
| 232,4 (1011,1)
| (913,0)
|
Плацебо-корректированная разница (нг / л) 95% ДИ, (значение p)
| (От -781,5 до -82,1) (<0,0001)
| |
Изменения функционального класса по ВОЗ
| Риоцигуат IDT (N = 254)
| плацебо (N = 125)
| Риоцигуат CT (N = 63)
|
улучшение
| 53 (20,9%)
| 18 (14,4%)
| 15 (23,8%)
|
стабильный
| 192 (75,6%)
| 89 (71,2%)
| 43 (68,3%)
|
ухудшение
| 9 (3,6%)
| 18 (14,4%)
| 5 (7,9%)
|
значение p
| 0,0033
| |
У пациентов, получавших риоцигуат, наблюдали значительно позже наступления клинического ухудшения по сравнению с больными группы плацебо (p = 0,0046; стратифицированный логранговий тест) (см. Таблицу 5).
Таблица 5
Влияние риоцигуату на явления клинического ухудшения в ходе исследовании PATENT-1
Явления клинического ухудшения
| Риоцигуат IDT (N = 254)
| плацебо (N = 126)
| Риоцигуат CT (N = 63)
|
Пациенты, у которых отмечено любое клиническое ухудшение
| 3 (1,2%)
| 8 (6,3%)
| 2 (3,2%)
|
летальные случаи
| 2 (0,8%)
| 3 (2,4%)
| 1 (1,6%)
|
Госпитализации вследствие легочной гипертензии (ЛГ)
| 1 (0,4%)
| 4 (3,2%)
| 0
|
Снижение показателей дистанции в ТСХ вследствие ЛГ
| 1 (0,4%)
| 2 (1,6%)
| 1 (1,6%)
|
Устойчивое ухудшение функционального класса вследствие ЛГ
| 0
| 1 (0,8%)
| 0
|
Начало новой терапии ЛГ
| 1 (0,4%)
| 5 (4,0%)
| 1 (1,6%)
|
У пациентов, получавших лечение риоцигуатом, отмечено значительное улучшение результатов по шкале оценки одышки по Долгом CR 10 (изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (СВ): риоцигуат - 0,4 (2), плацебо - 0,1 (2) p = 0,0022).
Побочные реакции, стали причиной прекращения участия в исследовании, встречались реже в обеих группах, получавших риоцигуат, чем в группе плацебо (риоцигуат IDT 1,0 - 2,5 мг, 3,1%; риоцигуат CT 1,6%; плацебо , 7,1%).
Длительное лечение. В открытом расширенном исследовании PATENT-2 приняли участие 363 пациентов, прошедших исследования PATENT-1. В ходе исследования PATENT-2 все пациенты получали индивидуально подобранную дозу риоцигуату до 2,5 мг 3 раза в сутки. Средний прирост (начиная с исходного визита и до 12 недели (последнее обследование проведено до 12 недели) исследования PATENT-2 (24 недели исследования PATENT-1 плюс PATENT-2)) составлял 53 м в группе, получавшей ранее риоцигуат 1,0 - 2,5 мг, 42 м в группе плацебо, и 54 м в группе, ранее получала риоцигуат в дозах 1,0 - 1,5 мг.
Вероятность выживания в течение 1 года составила 97%, в течение 2 лет - 93% и в течение 3 лет - 91%. Выживаемость среди пациентов, которые на момент вступления в исследование принадлежали к II функционального класса по ВОЗ, составила соответственно 98%, 96% и 96% за 1, 2 и 3 года, а среди пациентов ИИИ функционального класса по ВОЗ - соответственно 96%, 91 % и 87%.
Пациенты с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с идиопатической интерстициальной пневмонией (ЛАГ-ИИП). ИИ фаза рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (RISE-IIP) по оценке эффективности и безопасности риоцигуату у пациентов с симптоматической ЛАГ-ИИП была завершена раньше. Промежуточные результаты указывают на повышенный риск смертности и серьезные побочные реакции у лиц, получавших риоцигуат по сравнению с лицами, получавшими плацебо. Имеющиеся данные не указывают на клинически значимое преимущество при терапии риоцигуатом этой группы пациентов. Поэтому риоцигуат противопоказан пациентам с ЛАГ-ИИП (см. Раздел «Противопоказания»).
Фармакокинетика.
Адсорбция. Риоцигуат имеет высокую абсолютную биодоступность (94%). Адсорбция риоцигуату является быстрой, а максимальная концентрация (C max ) достигается через 1-1,5 часа после приема таблетки. Употребление препарата с пищей незначительно уменьшает AUC риоцигуату и снижает C maxна 35%.
Биодоступность (AUC и C max ) таблеток препарата Адемпас®, применяемые перорально в измельченном виде с яблочным пюре или водой и целых таблеток сравнима (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение. Связывание с белками плазмы крови у человека есть высоким и составляет почти 95%, при этом основными связующими компонентами являются сывороточный альбумин и альфа1-кислый гликопротеин. Объем распределения умеренным и в равновесном состоянии составляет около 30 л.
Метаболизм. Основным путем биотрансформации риоцигуату является N-деметилирования, катализируемая изоферментами CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2J2, в результате которого происходит образование основного циркулирующего активного метаболита M 1 (фармакологическая активность от 1/10 до 1/3 риоцигуату) с последующей его метаболизма в фармакологически неактивного N-глюкуронида.
Изофермент CYP1A1 катализирует формирование основного метаболита риоцигуату в печени и легких, и, как известно, индуцируется полициклических ароматических углеводами, которые присутствуют, например, в табачном дыме.
Вывод. Вывод риоцигуату (исходного соединения и метаболитов) осуществляется как почечным путем (33-45%), так и с желчью / калом (48-59%). Около 4-19% введенной дозы выводится через почки в неизмененном виде риоцигуату, 9-44% обнаруживают в неизмененном виде в кале.
In vitro риоцигуат и его основной метаболит являются субстратами транспортных белков P-gp (Р-гликопротеин) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Учитывая системный клиренс, что составляет примерно 3-6 л / ч, риоцигуат может быть отнесен к препаратам с низким клиренсом. Период полувыведения составляет почти 7:00 у здоровых лиц и около 12:00 у больных пациентов.
Линейность. Риоцигуат в дозах от 0,5 до 2,5 мг имеет линейную фармакокинетику. Коэффициент вариации (CV) экспозиции риоцигуату (AUC) на фоне всех доз составляет около 60%.
особые группы
Пол. Учитывая фармакокинетические данные, отсутствуют какие-либо значимые различия экспозиции риоцигуату, обусловленные полом пациента.
Дети. Исследования фармакокинетики риоцигуату у детей не проводились.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста от 65 лет отмечали высокие концентрации в плазме крови, чем у более молодых пациентов, с увеличением средних значений AUC почти на 40% в основном вследствие снижения общего и почечного клиренса.
Межэтнические различия. Учитывая фармакокинетические данные не обнаружено никаких значимых межэтнических различий.
Различия, связанные с массой тела. Исходя из фармакокинетических данных, отсутствуют какие-либо значимые различия в экспозиции риоцигуату, обусловленные массой тела.
Печеночная недостаточность. У пациентов с циррозом печени (некурящих) и печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по классификации Чайлд - Пью) наблюдали увеличение среднего значения AUC риоцигуату на 35% по сравнению с таким у здоровых добровольцев контрольной группы, не выходит за пределы нормальной межиндивидуальной вариабельности. Средний показатель AUC риоцигуату у пациентов с циррозом печени (некурящих) и печеночной недостаточностью средней степени (класс В по классификации Чайлд - Пью) был на 51% выше, чем у здоровых добровольцев контрольной группы. Данные по пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.
Применение риоцигуату пациентам с повышенным уровнем АЛТ (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) или повышенным уровнем билирубина (превышение верхней границы нормы более чем в 2 раза) не изучались (см. Раздел «Особенности применения»).
Почечная недостаточность. В общем, у пациентов с почечной недостаточностью нормализованы по дозе и массой средние значения экспозиции риоцигуату были выше, чем у пациентов без нарушения функции почек. Соответствующие значения для основного метаболита были большими у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцев. У пациентов, которые не курят и почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 80-50 мл / мин), среднего (клиренс креатинина <50-30 мл / мин) или тяжелой (клиренс креатинина <30 мл / мин) степени, наблюдалось повышение концентрации риоцигуату в плазме крови (AUC) на 53%, 139% и 54% соответственно. Сведения о пациентов с клиренсом креатинина <30 мл / мин ограничены, а данные в отношении больных на диализе отсутствуют.
Учитывая высокое связывание риоцигуату с белками плазмы крови, выведение препарата при диализа маловероятно.
Данные доклинических исследований.
Доклинические данные, полученные в ходе традиционных фармакологических исследований по безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксично, генотоксичности и канцерогенного потенциала, указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.
Реакции, отмеченные в ходе исследований токсичности многократных доз, были преимущественно обусловлены чрезмерной фармакологической активностью риоцигуату (влияние на гемодинамические параметры и миорелаксирующий влияние на гладкую мускулатуру).
У молодых животных, животных в период роста и незрелых животных наблюдалось влияние на процессы остеогенеза. У молодых животных изменения включали утолщение губчатых костей, гиперостоз и перестройку метафизарных и диафизарного части костей, а в незрелых животных отмечали общее увеличение костной массы. У взрослых животных подобные явления не наблюдали.
В исследовании репродуктивной токсичности у животных отмечено снижение массы семенников на фоне системной экспозиции, почти в 7 раз превышала экспозицию у человека, при этом не наблюдалось какого-либо влияния на фертильность самцов или самок. Было выявлено умеренное прохождения препарата через плацентарный барьер. Исследование неблагоприятного влияния на внутриутробное развитие у животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности риоцигуату. У животных на фоне системной экспозиции в организме матери, превышающей почти в 7 раз экспозицию у человека (2,5 мг 3 раза в сутки), наблюдалось повышение частоты возникновения пороков развития и уменьшения продолжительности беременности вследствие ранней резорбции. Начиная с системной экспозиции, примерно в 3 раза была выше, чем экспозиция у человека, у животных отмечали выкидыши и токсическое воздействие на плод.