Фармакологические.
Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором редуктазы 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) - энзима, который регулирует скорость преобразования ГМГ-КоА в мевалонат - прекурсор стеролов (в т. Ч. Холестерина). У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (РГ), ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанными дислипидемиями аторвастатин снижает концентрацию общего холестерина, ХС-ЛПНП (ХС ЛПНП) и аполипопротеина Б (а по Б). Аторвастатин также уменьшает концентрацию ХС-липопротеинов очень низкой плотности (Х-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ) и несколько увеличивает количество холестерин-липопротеина высокой плотности (ХС ЛПВП).
Аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме за счет угнетения ГМГ-КоА редуктазы и синтеза холестерина в печени и увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что вызывает усиление захвата и катаболизма ЛПНП.
Аторвастатин снижает синтез ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества ЛПНП-частиц, циркулирующих. Аторвастатин снижает уровень ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, для которых терапия обычными гиполипидемическими средствами часто малоэффективна.
У человека фармакологическую активность проявляет как аторвастатин, так и некоторые его метаболиты. Первичным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Снижение уровня ХС-ЛПНП хорошо коррелирует с дозой препарата и концентрацией его в организме. Индивидуальная дозировка препарата основывается на терапевтической ответа.
При изучении дозового эффекта аторвастатин (10-80 мг) снижал уровень общего холестерина (30-46%), Х-ЛПНП (41-61%), а по Б (34-50%) и ТГ (14-33%). Такой результат является устойчивым у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанной формой гиперлипидемии, включая больных инсулинозависимым сахарным диабетом.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровень общего холестерина (ОХ), Х-ЛПНП, Х-ЛПОНП, аполипопротеина Б, ТГ, ХС-липопротеинов невысокой плотности и повышает ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает уровень ХС-липопротеина средней плотности (Х-ЛСЩ).
У пациентов с гиперлипопротеинемией Фредриксоновский типа IIа и II Б средний процент повышения ХС-ЛПВП при применении 10-80 мг составлял 5,1-8,7% независимо от дозы. Кроме того, отмечалось значимое дозозависимое уменьшение соотношений ХС / ХС-ЛПВП и
Х-ЛПНП / ХС-ЛПВП.
Влияние аторвастатина в дозе 80 мг в сутки в течение 16 недель на возникновение ишемии и общую смертность у больных нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца
Q оказался значимым снижением риска ишемии миокарда и летальности, уменьшением риска случаев регоспитализации по поводу стенокардии и подтвержденной ишемии миокарда. Аторвастатин уменьшал риск развития ишемии и смерти обратно пропорционально концентрации ХС ЛПНП. Аторвастатин уменьшал риск ишемии и смерти у больных инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией одинаково у мужчин и женщин в возрасте как до, так и 65 лет.
Профилактика кардиоваскулярных осложнений.
Аторвастатин значительно уменьшал частоту летальных сердечно-сосудистых заболеваний и нелетального инфаркта миокарда, общую частоту кардиоваскулярных заболеваний, частоту летального и нелетального инсульта, уменьшал необходимость реваскуляризации миокарда.
При применении аторвастатина общая смертность и летальность от сердечно-сосудистых заболеваний уменьшались незначительно, но отмечались благоприятные тенденции. Лечебный эффект не зависел от пола, возраста или начального уровня ХС ЛПНП.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в педиатрической практике .
У мальчиков и у постменархиальный период у девочек (10-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжелой гиперхолестеринемией аторвастатин в дозе 10-20 мг один раз в день существенно снижал уровень общего холестерина, Х-ЛПНП, триглицеридов и аполипопротеина Б в плазме. При этом не было выявлено существенного влияния на рост и половое созревание у мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек. Безопасность и эффективность применения дозы выше 20 мг у детей не изучались. Влияние длительной эффективности терапии аторвастатином в детстве на уменьшение заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлен.
Повторные инсульты.
У пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, за 6 и менее месяцев до начала лечения имели инсульт или ТИА (транзиторной ишемической атаки), аторвастатин в дозе 80 мг уменьшал риск летальных и нелетальных инсультов на 15%, значительно уменьшал частоту возникновения сердечно-сосудистых заболеваний , риск больших коронарных событий, процедур реваскуляризации.
Аторвастатин в той же дозировке уменьшал количество случаев ишемических инсультов и увеличивал количество случаев геморрагических инсультов. Аторвастатин не влияет на летальность от геморрагических инсультов. Было продемонстрировано уменьшение риска сердечно-сосудистых событий при терапии аторвастатином 80 мг в каждой группе пациентов, за исключением больных, которые уже имели геморрагический инсульт или повторный геморрагический инсульт в начале терапии. Аторвастатин в дозе 80 мг уменьшает количество инсультов и коронарных событий.
Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений
При лечении аторвастатином в дозе 80 мг в сутки значимо снижалась частота больших коронарных событий, с относительным снижением риска 22%.
Не отмечено значимого различия в исследуемых группах по общей смертности. Доля пациентов, у которых смерть возникла вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца и летальный инфаркт миокарда, была значительно ниже в группе пациентов, применявших аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с теми, кто принимал его в дозе 10 мг. Процент пациентов в группе применения аторвастатина 80 мг, причина смерти которых не связана с сердечно-сосудистыми заболеваниями, количественно превышал соответствующий процент в группе пациентов, применявших его в дозе 10 мг.
Фармакокинетика.
Метаболизм . Всасывания . Аторвастатин быстро всасывается после приема; концентрация в плазме достигает максимума в течение 1-2 ч. Всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Аторвастатин в таблетках имеет биодоступность 95-99% по сравнению с раствором. Биодоступность аторвастатина составляет около 12%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА редуктазы - около 30%. Низкую системную биодоступность связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и / или биотрансформацией при первом прохождении через печень. Несмотря на то, что доля и степень всасывания препарата уменьшаются при приеме вместе с пищей примерно на 25% и 9% соответственно, оценивая по С max и AUC, снижение уровня ХС-ЛПНП не зависело от того, принимали аторвастатин вместе с пищей или нет. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (примерно 30% для С max и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня ХС-ЛПНП не зависит от времени приема препарата.
Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Более 98% препарата связывается с белками плазмы. Коэффициент соотношения эритроцит / плазма составляет примерно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении препарата в эритроциты.
Метаболизм . Аторвастатин метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных бета-окисленных продуктов. In vitro угнетение ГМГ-КоА-редуктазы за счет орто- и парагидроксилированных метаболитов почти равна действия аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% реализуется за счет активности циркулирующих метаболитов. Исследования in vitro показали важное значение цитохрома Р 450 ЗА4 для метаболизма аторвастатина, что может проявляться в увеличении концентрации аторвастатина в плазме человека в результате совместного применения с эритромицином, который является ингибитором указанного энзима. При исследованиях in vitro также установлено, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома 450 ЗА4. Одновременное применение аторвастатина и терфенадина - соединения, в основном метаболизируется цитохромом 450 ЗА4, не дало значительного эффекта увеличения концентрации терфенадина в плазме. Итак, маловероятно, что аторвастатин будет значительно изменять фармакокинетику других субстратов цитохрома 450 ЗА4. У животных ортогидроксильни метаболиты подвергаются дальнейшей глюкуронизации.
Выделение . Аторвастатин и его метаболиты выделяются главным образом с желчью в результате печеночного и / или экстрапеченочного метаболизма. Однако препарат не подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина у человека составляет около 14 ч, но период полувыведения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы благодаря циркулирующим активным метаболитам составляет от 20 до 30 ч. Менее 2% дозы аторвастатина после приема выводится с мочой.
Особенности .
Пациенты пожилого возраста . Уровень концентрации аторвастатина в плазме у здоровых пожилых людей (старше 65 лет) выше (приблизительно 40% для С max и 30% - для AUC), чем у молодых.
Не выявлено разницы эффективности лечения аторвастатином пожилых пациентов и пациентов других возрастных групп.
Дети . У детей изучение фармакокинетики не проводилось.
Пол . Уровень концентрации аторвастатина в плазме у женщин отличается от уровня концентрации в плазме у мужчин (примерно на 20% выше для С max и на 10% меньше для AUC). Однако не выявлено клинически достоверного различия эффекта воздействия на липиды у мужчин и женщин.
Почечная недостаточность . Болезни почек не влияют на уровень концентрации препарата в плазме или на действие аторвастатина по липидов. Поэтому нет необходимости изменять дозу препарата для больных с почечной недостаточностью.
Гемодиализ . Исследования, проводившиеся, а не охватывали пациентов с терминальной стадией заболевания почек вероятно, гемодиализ существенно не изменяет клиренс аторвастатина, поскольку препарат почти полностью связывается с белками плазмы.
Печеночная недостаточность . Уровень концентрации аторвастатина в плазме заметно повышается (С max примерно в 16 раз, а АUС - в 11 раз) у больных алкогольным циррозом печени (Чайлд-Пью, Б).
Канцерогенез, мутагенез, вредное воздействие на фертильность. В ходе исследований на животных аторвастатин не проявил канцерогенного эффекта.