Фармакологические.
Цистеиниллейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) - мощные эйкозаноиды воспаления, высвобождающихся из различных клеток, включая тучные клетки и эозинофилы. Эти важные про-астматические медиаторы связываются с цистеиниллейкотриеновимы рецепторами (CysLT), присутствующими в дыхательных путях человека, и отвечают за реакцию бронхоспазма, выделение мокроты, проницаемость сосудов и увеличение количества эозинофилов. CysLTs коррелированы по патофизиологии астмы и аллергических ринитов. При аллергических ринитах цистеиниллейкотриены высвобождаются из назального слизи после воздействия аллергена в течение ранней или поздней фазы реакции и ассоциируются с симптомами аллергического ринита. При интраназальном пробе с CysLT было продемонстрировано увеличение резистентности дыхательных носовых путей и симптомов назальной обструкции.
Монтелукаст - это внутришньоактивна соединение, связывается с CysLT1 рецепторами с высоким сродством и селективностью. Монтелукаст вызывает значительное блокировки цистеиниллейкотриенових рецепторов дыхательных путей, что было подтверждено его способностью ингибировать бронхоконстрикцию у пациентов, больных бронхиальной астмой, вызванной вдыханием LTD4.
Монтелукаст ингибирует бронхоконстрикцию благодаря ингальованому LTD4 даже в дозе 5 мг. Бронходилатация наблюдается в течение 2:00 после приема. Эффект бронходилатации, вызванный β-агонистом, добавляется к эффекту, вызванного монтелукастом. Лечение монтелукастом ингибувалы раннюю и позднюю фазы бронхоконстрикция благодаря воздействию на антигены. Лечение монтелукастом существенно снижало количество эозинофилов в дыхательных путях (при измерении в мокроте). Также монтелукаст снижает количество эозинофилов у взрослых и детей в возрасте от 2 до 14 лет в периферической крови и улучшает клинический контроль астмы.
В исследовании с участием детей в возрасте от 2 до 5 лет монтелукаст в дозе 4 мг улучшал дневные симптомы (включая кашель, хрипы, затруднение дыхания и ограничения активности) и ночные симптомы, а также снижал частоту использования β-агонистов по необходимости и неотложного применения кортикостероидов при ухудшении течения астмы. Пациенты, применявшие монтелукаст, имели большее количество дней без проявлений астмы.
В исследовании с участием детей в возрасте от 2 до 5 лет с астмой легкой степени и эпизодическими обострениями монтелукаст в дозе 4 мг уменьшал летнюю частоту эпизодов обострения астмы.
В исследовании с участием детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет с интермиттирующей (но не персистирующей) астмой не наблюдалось выраженной различия у пациентов, получавших лечение монтелукастом в дозе 4 мг, и теми, кто получал плацебо, относительно количества эпизодов астмы, переходят в приступ астмы (определенный как эпизод астмы, требует внепланового посещения врача, пункта неотложной помощи или больницы; или лечения с применением пероральных, внутривенных или внутримышечных кортикостероидов).
Фармакокинетика.
Абсорбция.
Монтелукаст быстро и почти полностью абсорбируется после приема. После приема натощак таблеток жевательных по 4 мг детям в возрасте от 2 до 5 лет, C max достигается за 2:00 после приема. Значение C max на 66% выше, а C min - ниже, чем у взрослых, принимавших таблетки по 10 мг.
Распределение.
99% монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Равновесный объем распределения монтелукаста в среднем составляет 8-11 л. Исследования по радиомаркованим монтелукастом определили минимальный распределение через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, концентрации радиомаркованого материала через 24 часа после введения были минимальными во всех других тканях.
Метаболизм.
Монтелукаст метаболизируется почти полностью. В исследованиях терапевтических доз, концентрации метаболитов монтелукаста в стационарном состоянии плазмы крови взрослых и детей нельзя было определить. В исследованиях иn vitro с использованием микросом печени человека определено, что цитохромы P450 3A4, 2A6 и 2C9 привлечены к метаболизму монтелукаста. На основе дальнейших тестов иn vitro на микросомах печени человека, терапевтические концентрации монтелукаста в плазме крови не ингибируют цитохромы P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19, или 2D6. Вклад метаболитов в терапевтический эффект монтелукаста является минимальным.
Вывод.
Клиренс монтелукаста в среднем составляет 45 мл / мин у взрослых здоровых лиц.
После приема примерно 86% радиомаркованого монтелукаста выводится с калом в течение 5 дней, менее 0,2% выводится с мочой. Принимая во внимание значение биодоступности и особенности элиминации, можно сделать вывод, что монтелукаст и его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.
Фармакокинетика в разных группах пациентов.
Для пациентов пожилого возраста, а также пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Поскольку Монтелукаст и его метаболиты почти полностью элиминируются с желчью, коррекция дозы не требуется для пациентов с нарушениями функции почек. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью нет.
Фармакокинетические исследования у взрослых и детей показывают, что профили концентрации таблеток жевательных по 4 мг у детей в возрасте 2-5 лет и таблеток жевательных 5 мг у детей в возрасте 6-14 лет аналогичные профиля концентрации для таблеток, покрытых оболочкой, по 10 мг, предназначенных детям от 15 лет и взрослым.
При приеме больших доз монтелукаста (более терапевтической в 20-60 раз) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. При приеме терапевтических доз (10 мг один раз в день) этот эффект не наблюдался.