Фармакологические.
механизм действия
Непафенак относится к НПВП и обезболивающих пролекарства. После местного применения в глаз непафенак проникает в роговицу и с помощью гидролазы ткани глаза превращается в амфенак, нестероидные противовоспалительные препараты. Амфенак подавляет действие синтазы простагландина Н (ЦОГ), фермента, необходимого для выработки простагландинов.
вторичная фармакология
В ходе исследований на животных было установлено, что у кроликов непафенак уменьшает проницаемость гематоретинального барьера, одновременно с подавлением синтеза PGE 2(простагландина Е 2 ). В условиях эх vivo было подтверждено, что однократная доза непафенаку местно в глаза подавляет синтез простагландина в радужной оболочке / цилиарной теле (85 - 95%) и сетчатке / сосудистой оболочке (55%) на период до 6:00 и 4:00 соответственно.
фармакодинамические свойства
Большинство гидролитических превращений происходит в сетчатке / сосудистой оболочке, затем в радужной оболочке / цилиарной теле и роговице, в зависимости от степени васкуляризации ткани.
Результаты клинических исследований указывают на то, что глазные капли Неванак ® не проявляют значительного влияния на внутриглазное давление.
Клинические эффекты
Предупреждение и лечение послеоперационной боли и воспаления, связанного с операцией по удалению катаракты.
Было проведено три основных исследования для оценки эффективности и безопасности применения препарата Неванак ® (по 1 капле препарата в конъюнктивальный мешок пораженного глаза (глаз) 3 раза в день) по сравнению с применением плацебо и / или кеторолака трометамолу для предупреждения и лечения послеоперационной боли и воспаление у пациентов, которым проводили операцию по удалению катаракты. Во время исследований препарат начали применять за 1 день до проведения операции, продолжали применять в день операции и еще в течение 2-4 недель в послеоперационный период. Кроме того, почти все пациенты получали антибиотики с профилактической целью в соответствии с клинической практики каждого из мест проведения клинического исследования.
В результате двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у пациентов, которым применяли препарат Неванак ® , наблюдалось значительно меньше воспаления (преципитаты в внутриглазной жидкости и опалесценция) в течение раннего послеоперационного периода и до конца лечения, чем у пациентов, которым применяли плацебо.
В ходе одного двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с контролем активного компонента у пациентов, которым применяли препарат Неванак ® , наблюдалось значительно меньше воспаление, чем у тех, кому плацебо. Кроме того, препарат Неванак ®продемонстрировал не ниже эффективность по уменьшению глазного боли и воспаления по сравнению с кеторолаком 5 мг / мл и оказался более удобным в закапывании.
Значительно больший процент пациентов, которым применяли Неванак ® , сообщили об отсутствии глазного боли после операции по удалению катаракты по сравнению с пациентами, которым применяли плацебо.
Уменьшение риска возникновения послеоперационного отека желтого пятна, связанного с операцией по удалению катаракты у пациентов, больных сахарным диабетом.
Для оценки эффективности и безопасности применения препарата Неванак ® с целью предупреждения макулярного отека после осуществления операции по удалению катаракты было проведено три исследования (одно с участием пациентов, больных сахарным диабетом, два других - с участием пациентов без сахарного диабета). В ходе этих исследований препарат применяли за 1 день до операции, в день операции и в течение послеоперационного периода, длившегося до 90 дней.
В результате одного двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования пациентов с диабетической ретинопатией было установлено, что у пациентов, которым применяли плацебо, макулярный отек наблюдался значительно чаще (16,7%), чем у пациентов, которым применяли препарат Неванак ® (3,2 %). В большего процента пациентов, которым применяли плацебо, наблюдалось снижение остроты зрения с коррекцией на более чем 5 строк в период с 7 по 90-й день (или при досрочном прекращении участия в исследовании) (11,5%) по сравнению с пациентами, которым применяли препарат Неванак ® (5,6%). У большинства пациентов, которым применяли препарат Неванак ® , улучшение остроты зрения с коррекцией была достигнута на 15 строк по сравнению с пациентами, которым применяли плацебо, 56,8% по сравнению с 41,9% соответственно, р = 0,019.
Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные не обнаружили никакого особого риска для человека на основе стандартных исследований безопасности, фармакологии, токсичности многократных доз и генотоксичности.
Долговременные исследования канцерогенных свойств непафенаку не проводились.
В результате исследований влияния непафенаку на репродуктивную функцию, проводившихся на крысах, при дозах ≥10 мг / кг, токсичных для матери, наблюдалась дистоция, повышенный риск постимплантацийнои потери, уменьшение массы тела и замедление роста эмбриона, а также снижение показателей выживания плода. Применение беременным крольчих дозы 30 мг / кг, которая приводила к незначительному токсичности у крольчих, продемонстрировало статистически значимое увеличение частоты пороков развития плода.
Фармакокинетика.
Абсорбция
После закапывания глазных капель Неванак ® 3 раза в день в оба глаза концентрация непафенаку и амфенаку в плазме крови большинства пациентов через 2 и 3:00 после применения соответственно была низкой, но такой, что подвергалась количественному определению. Среднее постоянное значение концентрации в плазме С макс непафенаку и амфенаку после местного применения составил 0,310 ± 0,104 нг / мл и 0,422 ± 0,121 нг / мл соответственно.
Распределение
Амфенак имеет высокое сродство с альбумином сыворотки крови. Иn vitro процент, который связывался с альбумином крыс, альбумином человека и сывороткой крови человека, составил 98,4%, 95,4% и 99,1% соответственно.
Исследования на крысах показало, что после приема внутрь однократной или многократной дозы 14 С-непафенаку радиоактивно меченые вещества, связанные с активной субстанцией препарата, распространяются по всему телу.
Метаболизм
Непафенак относительно быстро биоактивуеться к амфенаку с помощью внутриглазной гидролазы. После этого амфенак поддается полному метаболизма к образованию более полярных метаболитов, включая гидроксилирования ароматического кольца, что приводит к образованию глюкуронидного конъюгата. Радиохроматографичний анализ до и после гидролиза β-глюкуронидазы показал, что все метаболиты были в форме конъюгатов с глюкуроновой кислотой, кроме амфенаку. Амфенак преобладал в плазме, составляя примерно 13% общей радиоактивности плазмы. Вторым метаболит, который в большом количестве присутствовал в плазме, оказался 5-гидроксинепафенак с показателем примерно 9% от общей радиоактивности при С макс .
Взаимодействие с другими лекарственными средствами: непафенак и амфенак не подавляют метаболизма основных человеческих цитохрома Р450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и ЗА4) in vitro в концентрациях до 300 нг / мл. Таким образом, взаимодействие, связанное с CYP-опосредованным метаболизмом других лекарственных средств, применяемых сопутствующее, маловероятно. Взаимодействие, опосредованное связыванием с белком, также маловероятно.
Вывод
После приема 14 С-непафенаку здоровыми добровольцами было установлено, что вещество выводится с мочой, около 85%, тогда как через кишечник выводится около 6% дозы. Количество непафенаку и амфенаку в моче была такой, что не поддается количественному определению.
После приема однократной дозы Неванак ® 25 пациентам после операции по поводу удаления катаракты концентрацию веществ в внутриглазной жидкости были измерены через 15, 30, 45 и 60 минут после применения препарата. Максимальная концентрация вещества в внутриглазной жидкости наблюдалась через 1:00 (концентрация непафенаку составляла 177 нг / мл, концентрация амфенаку - 44,8 нг / мл). Эти данные свидетельствуют о быстрое проникновение активного вещества препарата в роговицу.