Чувствительность к репаглинида или к любому компоненту препарата НовоНорм.
Сахарный диабет I типа (инсулинозависимый сахарный диабет, ИЗСД), С-пептид-отрицательный диабетом.
Диабетический кетоацидоз с наличием или отсутствием коматозного состояния.
Период беременности и кормления грудью.
Тяжелые нарушения функции печени.
Совместное применение с гемфиброзилом.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Как известно, некоторые препараты могут влиять на обмен глюкозы. Это следует учитывать при подборе доз препарата НовоНорм.
По данным in vitro , в метаболизме репаглинида в основном участвуют ферменты CYP2C8 и CYРЗА4. Репаглинид активно поступает в клетки печени с участием белка, транспортирующего органические анионы (ОАТР1В - organic anion transporting protein). Исследование при участии здоровых добровольцев показало, что самым важным ферментом метаболизма репаглинида является CYP2C8. В то же время блокировки CYP2C8 приводит к незначительному снижению метаболизма репаглинида, поскольку при этом повышается относительный вклад CYРЗА4. Соответственно, метаболизм и клиренс репаглинида могут изменяться при применении препаратов, ингибирующих активность или индуцируют синтез ферментов семейства цитохрома Р-450. Особую осторожность следует проявлять при применении репаглинида одновременно с ингибиторами CYP2C8 и CYРЗА4. Препараты, ингибирующие ОАТР1В (например циклоспорин) могут также потенциально повышать в плазме крови концентрацию репаглинида.
Препараты, которые могут усиливать и / или пролонгировать гипогликемический эффект репаглинида. Гемфиброзил, триметоприм, рифампицин, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, циклоспорин, другие противодиабетические средства, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), неселективные бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ (АПФ), салицилаты, нестероидные противовоспалительные средства, октреотид, анаболические стероиды, алкоголь.
Исследование взаимодействия лекарственных препаратов, проведенное с участием здоровых добровольцев, показало, что после одновременного приема 2 раза в сутки 600 мг гемфиброзила(ингибитора CYP2C8) и репаглинида (0,25 мг 1 раз в сутки) значения площади под кривой «концентрация репаглинида - время» (AUC) увеличилось в 8,1 раза, а его максимальная концентрация (C max ) в крови - в 2,4 раза. Продолжительность его полувыведения (t½) из крови увеличилось с 1,3 часа до 3,7 часа, что может усиливать и пролонгировать сахароснижающую действие репаглинида. Одновременное применение гемфиброзила и репаглинида противопоказано (см. «Противопоказания»).
Между фенофибратом и репаглинидом лекарственного взаимодействия не выявлено.
После одновременного приема 2 раза в сутки по 160 мг триметоприма (слабого ингибитора CYP2C8) и репаглинида (0,25 мг 1 раз в сутки) значения площади под кривой «концентрация репаглинида - время» увеличилось в 1,6 раза, его C max - в 1,4 раза, а t½ - в 1,2 раза; при этом статистически достоверного влияния на уровень глюкозы в крови обнаружено не было. Прием субтерапевтической доз репаглинида не привел фармакодинамического эффекта. Поскольку безопасность этой комбинации была установлена для репаглинида в дозе не выше 0,25 мг, а триметоприма в дозе 320 мг, одновременный прием этих препаратов следует проводить с осторожностью. Если будет принято решение о необходимости лечения комбинацией этих препаратов, то следует проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови, а также клинического состояния больного.
Рифампицин, мощный индуктор CYРЗА4 и CYP2C8, действует как индуктор и ингибитор метаболизма репаглинида. Прием в течение 7 суток рифампицина в дозе 600 мг с добавлением на седьмой день репаглинида (4 мг 1 раз в сутки) привело к снижению значения площади под кривой «концентрация репаглинида - время» на 50% (результат комбинированной индукции и ингибирования). Если репаглинид принимали через 24 часа после приема последней дозы рифампицина, значение площади под кривой «концентрация репаглинида - время» уменьшилось на 80% (результат индукции).
При одновременном лечении рифампицином и репаглинидом необходимо подобрать дозу последнего, которая должна основываться на данных тщательного мониторинга концентрации глюкозы в крови в следующие сроки: в начале приема рифампицина (острое ингибирование), через несколько дней приема рифампицина (комбинированная индукция и ингибирование), после прекращения приема рифампицина (только индукция) и через 1 неделю после прекращения приема рифампицина, когда пройдет его индуктивный эффект.
Прием 2 раза в сутки по 200 мг кетоконазола (мощный ингибитор CYРЗА4) одновременно с репаглинидом (4 мг один раз в сутки) увеличивает значение площади под кривой «концентрация репаглинида - время» в 1,2 раза, а C max - в 1,6 раза; при этом профиль концентрации глюкозы меняется менее чем на 8%.
Совместное применение 100 мг итраконазола (ингибитор CYРЗА4) также исследовали с участием здоровых добровольцев. Было показано, что при этом значение площади под кривой «концентрация репаглинида - время» увеличились в 1,4 раза. Существенных изменений уровня глюкозы в крови у обследованных отмечено не было.
После приема 2 раза в сутки по 250 мг кларитромицина (ингибитор CYP3A4) и репаглинида (0,25 мг 1 раз в сутки) значения площади под кривой «концентрация репаглинида - время» увеличивалось в 1,4 раза, C max - в 1,7 раза. При этом значение площади под кривой «концентрация инсулина в сыворотке крови - время» увеличилось в 1,5 раза (C max - в 1,6 раза). Механизм этого взаимодействия пока не выяснено.
Исследование при участии практически здоровых добровольцев, принимавших репаглинид
(0,25 мг), показало, что циклоспорин (100 мг), который является ингибитором цитохрома ЗА4 (CYP3A4) и сильным ингибитором ОАТР1В, в 1,8 раза повышает максимальную концентрацию репаглинида и в 2,5 раза увеличивает площадь под кривой.
Исследования лекарственного взаимодействия с участием практически здоровых добровольцев показало, что одновременное назначение деферасироксу (умеренный ингибитор цитохрома Р450 - CYP2C8 и CYP3A4) в дозе из расчета 30 мг / кг массы тела в сутки в течение 4 дней и репаглинида (разовая доза 0,5 мг) привело к повышению продолжительности системного воздействия репаглинида (площади под кривой «концентрация-время» - AUC) в 2,3 раза (90% доверительный интервал [2,03-2,63]) по сравнению с контролем, повышение максимальной концентрации (C max ) в 1,6 раза (90% доверительный интервал [1,42-1,84]) и незначительного (но статист ичному достоверного) снижение уровня глюкозы в крови. Поскольку взаимодействия этих препаратов в дозах для репаглинида выше 0,5 мг установлено не было, следует избегать их одновременного назначения. В случае если назначение такого сочетания окажется необходимым, следует осуществлять строгий мониторинг клинического состояния больного и концентрации глюкозы в крови.
- адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.
Одновременный прием циметидина, нифедипина, эстрогенов или симвастатина (субстраты CYP3A4) с репаглинидом существенно не влияет на значения показателей его фармакокинетики.
Исследование взаимодействия лекарственных препаратов, которые были проведены с участием здоровых добровольцев, показали, что репаглинид клинически значимо не влияет на фармакокинетику дигоксина, теофиллина и варфарина . Поэтому при применении этих средств одновременно с репаглинидом не нужно проводить подбор дозы.
Препараты, которые могут ослаблять гипогликемический эффект репаглинида. Пероральные контрацептивы, рифампицин, барбитураты, тиазиды, кортикостероиды, даназол, тиреоидные гормоны и симпатомиметики. Одновременный прием пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол / левоноргестрел) существенно не влияет на общую биодоступность репаглинида, хотя при этом пик его концентрации достигается раньше. Репаглинид клинически значимо не влияет на биодоступность левоноргестрела, хотя его влияние на биодоступность этинилэстрадиола не может быть исключено.
При назначении или отмене этих препаратов у больных, принимающих репаглинид, необходимо тщательно контролировать изменения уровня гликемии.