Фармакологические.
Механизм действия и фармакодинамические эффекты.
Саксаглиптин - высокомощный (Ки: 1,3 нМ) селективный обратимый конкурентный ингибитор ДПП-4. У пациентов с сахарным диабетом II типа применения саксаглиптину приводит к ингибированию ферментной активности ДПП-4 в течение 24-часового периода. После приема нагрузки глюкозой такое ингибирование ДПП-4 приводило к росту в 2-3 раза уровней циркулирующих активных гормонов-инкретинов, в том числе глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептида (ГИП), снижение концентраций глюкагона и рост глюкозозависимый реактивности бета-клеток, приводило к повышению концентраций инсулина и С-пептида. Усиленный выброс инсулина бета-клетками и снижению синтеза глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы ассоциировалось с более низкими концентрациями глюкозы натощак и уменьшением колебаний уровня глюкозы после приема нагрузки глюкозой или приема пищи. Саксаглиптин улучшает контроль гликемии за счет снижения концентраций глюкозы натощак и после еды у пациентов с сахарным диабетом II типа.
Клиническая эффективность и безопасность.
Всего в 6 двойных слепых контролируемых клинических исследованиях безопасности и эффективности, которые проводились с целью оценки влияния саксаглиптину на контроль гликемии, были рандомизированы 4148 пациентов с сахарным диабетом II типа, в том числе 3021 пациент, получавший лечение саксаглиптином. В этих исследованиях 634 пациенты имели возраст от 65 лет, а 59 пациентов - от 75 лет. Лечение саксаглиптином 5 мг 1 раз в сутки обеспечивало клинически и статистически значимое улучшение показателей гемоглобина А1с (HbA1c), глюкозы плазмы крови натощак и после еды по сравнению с плацебо на фоне монотерапии, в комбинации с метформином (начальная или дополнительная терапия), в сочетании с сульфонилмочевины и в комбинации с тиазолидиндионы (см. Таблицу 3). Очевидных изменений массы тела, ассоциированной с саксаглиптином, также не наблюдалось. Снижение уровней HbA1c отмечалось во всех подгруппах, включая подгруппы по полу, возрасту, расовой принадлежности и индексом массы тела (ИМТ) на начальном уровне; высокий уровень HbA1c ассоциировался с большей скорректированной средней изменением по сравнению с исходным уровнем при применении саксаглиптину.
Саксаглиптин в виде монотерапии.
Две двойные слепые плацебо-контролируемые исследования продолжительностью 24 недели были проведены с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптину в виде монотерапии у пациентов с сахарным диабетом II типа. В обоих исследованиях прием саксаглиптину 1 раз в сутки обеспечивал статистически значимое улучшение показателя HbA1c (см.таблицу 3). Данные этих исследований подтверждаются результатами двух последующих 24-недельных региональных (Азия) исследований монотерапии, в которых саксаглиптин 5 мг сравнивали с плацебо.
Саксаглиптин в качестве дополнения к терапии метформином.
Плацебо-контролируемое исследование саксаглиптину в качестве дополнения к метформина продолжительностью 24 недели проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптину в комбинации с метформином у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 7-10%) на фоне лечения только метформином. Саксаглиптин (n = 186) обеспечивал статистически значимое улучшение показателей Hb1Ac, глюкозы натощак и после еды по сравнению с плацебо (n = 175). Улучшение показателей HbA1c, глюкозы после еды и натощак после лечения саксаглиптином 5 мг и метформином хранилось в течение 102 недель исследования. Изменение HbA1c у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг в комбинации с метформином (n = 31) по сравнению с теми, кто получал плацебо и метформин (n = 15), составляла 0,8% в Неделя 102.
Саксаглиптин в качестве дополнения к метформина по сравнению с сульфонилмочевины в качестве дополнения к метформина.
52-недельное исследование проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптину 5 мг в комбинации с метформином (428 пациентов) по сравнению с сульфонилмочевины (глипизид, 5 мг с постепенным увеличением дозы до 20 мг при необходимости, средняя доза составляла 15 мг) в комбинации с метформином (430 пациентов) с участием 858 пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 6,5% -10%) на фоне лечения только метформином. Средняя доза метформина в каждой из групп лечения составляла примерно 1900 мг. Через 52 недели в группах саксаглиптину и глипизиду наблюдалось близкое по значению снижение по сравнению с исходным значением показателя HbA1c по результатам проведенного в соответствии с протоколом анализа (-0,7% против -0,8% соответственно, среднее начальное значение HbA1c 7,5% в обеих группах). Анализ в популяции пациентов, которым предназначалось исследуемое лечение, дал такие же результаты. Саксаглиптин обеспечивал статистически значимую меньшую долю пациентов с гипогликемией, а именно - 3% (19 явлений у 13 пациентов) против 36,3% (750 явлений в 156 пациентов) в группе глипизиду.
У пациентов, получавших лечение саксаглиптином, отмечалось значительное снижение от начального уровня массы тела по сравнению с увеличением массы тела у пациентов, принимавших глипизид (-1,1 кг против +1,1 кг).
Саксаглиптин в качестве дополнения к метформина по сравнению с ситаглиптином в качестве дополнения к метформина.
18-недельное исследование проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптину 5 мг в комбинации с метформином (403 пациента) по сравнению с ситаглиптином 100 мг в комбинации с метформином (398 пациентов) с участием 801 пациентов с недостаточным контролем гликемии на фоне лечения только метформином. После 18 недель исследуемого лечения саксаглиптин НЕ уступал по эффективности ситаглиптину относительно среднего снижения от начального уровня HbA1c как для популяции в соответствии с протоколом, так и для полной популяции анализа. Снижение от начального уровня HbA1c соответственно для саксаглиптину и ситаглиптину по результатам первичного анализа согласно протоколу составило 0,5% (среднее и медианное значение) и -0,6% (среднее и медианное значение). Согласно данным для полной выборки подтверждающего анализа среднее снижение показателя составило -0,4% и -0,6% соответственно для саксаглиптину и ситаглиптину с медианным снижением 0,5% для обеих групп.
Саксаглиптин в комбинации с метформином в качестве начальной терапии.
24-недельное исследование проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптину 5 мг в сочетании с метформином в качестве начальной комбинированной терапии у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 8-12%), которые ранее не получали никакого лечения. Начальная терапия с использованием комбинации саксаглиптину 5 мг и метформина (n = 306) обеспечила значимое улучшение показателей HbA1c, глюкозы натощак и глюкозы после еды по сравнению с применением монотерапии саксаглиптином (n = 317) или метформином (n = 313) в качестве начальной терапии. Уменьшение показателя HbA1вид начального уровня до Недели 24 наблюдалось во всех оцениваемых подгруппах, определенных по начальным показателям HbA1c; более выраженное понижение отмечалось у пациентов, на начальном уровне имели показатель HbA1c ≥10% (см. Таблицу 3). Улучшение показателей HbA1c, глюкозы после еды и натощак после начального лечения саксаглиптином 5 мг и метформином сохранялось до Недели 76. Изменение HbA1c у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг в комбинации с метформином (n = 177) по сравнению с теми, кто получал метформин и плацебо (n = 147), составляла 0,5% в Неделю 76.
Саксаглиптин в качестве дополнения к терапии глибенкламидом.
Плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 недели проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптину в комбинации с глибенкламидом у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 7,5-10%) на момент отбора на фоне лечения только глибенкламидом в субмаксимальная дозах. Саксаглиптин в комбинации с сульфонилмочевины в фиксированной промежуточной дозе (глибенкламид 7,5 мг) сравнивали с титрованием до высшей дозы глибенкламида (примерно в 92% пациентов в группе плацебо и глибенкламида осуществляли титрование до окончательной общей суточной дозы 15 мг). Саксаглиптин (n = 250) обеспечивал значимое улучшение показателей Hb1Ac, глюкозы натощак и после еды по сравнению с титрованием глибенкламида в высшей дозы (n = 264). Улучшение показателей HbA1c и глюкозы после еды после лечения саксаглиптином 5 мг сохранялось до Недели 76. Изменение со стороны HbA1c у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг (n = 56) по сравнению с теми, кто получал растущие в высшей дозы глибенкламида и плацебо ( n = 27), составляла -0,7% в Неделю 76.
Саксаглиптин в качестве дополнения к комбинированной инсулинотерапии (с метформином или без).
Всего 455 пациентов с сахарным диабетом II типа приняли участие в 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптину в комбинации со стабильной дозой инсулина (в среднем на начальном уровне: 54,2 единицы) у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c ≥7,5% и ≤ 11%) на фоне только инсулина (n = 141) или инсулина в сочетании со стабильной дозой метформина (n = 314). Саксаглиптин 5 мг в качестве дополнения к инсулину с метформином (или без) обеспечивал статистически значимое улучшение показателей HbA1c и глюкозы после еды после 24 недель применения по сравнению с добавлением плацебо к инсулину с метформином или без. Близко по значению уменьшения показателя HbA1c по сравнению с плацебо было достигнуто у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг в качестве дополнения к инсулину независимо от использования метформина (-0,4% для обеих подгрупп). Улучшение от начального уровня показателя HbA1c хранилось в группе добавления саксаглиптину к инсулину по сравнению с группой добавления плацебо к инсулину с метформином или без к Неделе 52. Изменение со стороны HbA1c для группы саксаглиптину (n = 244) по сравнению с плацебо (n = 124) составила - 0,4% в Неделю 52.
Саксаглиптин в качестве дополнения к терапии Тиазолидиндионы.
Плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 недели проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптину в сочетании с Тиазолидиндионы (ТСД) у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 7-10,5%) на фоне лечения только ТСД. Саксаглиптин (n = 183) обеспечивал значимое улучшение показателей Hb1Ac, глюкозы натощак и после еды по сравнению с плацебо (n = 180). Улучшение показателей HbA1c и глюкозы натощак и после еды после лечения саксаглиптином 5 мг сохранялось до Недели 76. Изменение со стороны HbA1c у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг (n = 82) по сравнению с теми, кто получал ТСД и плацебо (n = 53), составляла -0,9% в Неделю 76.
Саксаглиптин в качестве дополнения к комбинированной терапии метформином и сульфонилмочевины.
Всего 257 пациентов с сахарным диабетом II типа приняли участие в 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптину (5 мг 1 раз в сутки) в комбинации с метформином и сульфонилмочевины (СС) у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c ≥7% и ≤10%). Саксаглиптин (n = 127) обеспечивал значимое улучшение показателей Hb1Ac и глюкозы после еды по сравнению с плацебо (n = 128). Изменение со стороны HbA1c для группы саксаглиптину сравнению с плацебо составила -0,7% в Неделю 24.
Пациенты с нарушением функции почек.
12-недельное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование проводили для оценки эффекта лечения саксаглиптином 2,5 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо в 170 пациентов (85 пациентов в группе лечения саксаглиптином и 85 пациентов в группе плацебо) с сахарным диабетом II типа (HbA1c 7,0-11%) и нарушением функции почек (умеренным [n = 90], тяжелым [n = 41] или ТСНН (терминальная стадия почечной недостаточности) [n = 39]). В этом исследовании 98,2% пациентов получали другое антигипергликемический лечения (75,3% - инсулин и 31,2% - пероральные антигипергликемический средства, некоторые пациенты получали и то, и другое). Саксаглиптин обеспечивал значимое снижение уровня HbA1c по сравнению с плацебо; изменение HbA1c для саксаглиптину составила -0,9% в Неделю 12 (изменение HbA1c -0,4% для плацебо). Частота подтвержденных явлений гипогликемии была несколько выше в группе саксаглиптину (9,4%) по сравнению с группой плацебо (4,7%), хотя количество пациентов с любыми гипогликемическими явлениями не отличалась для двух групп лечения. Нежелательного влияния на функцию почек, определялся по рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации или CrCL в Неделю 12 и Неделя 52, не наблюдалось.
Таблица 3. Ключевые результаты лечения Онглиза 5 мг в сутки в плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии и исследованиях препарата в качестве дополнения к комбинированной терапии
| Среднее значение на начальном уровне HbA1c (%)
| Среднее изменение 2 от начального уровня HbA1c (%) в Неделя 24
| Среднее изменение HbA1c (%) с поправкой на плацебо в Неделю 24 (95% ДИ)
|
ИССЛЕДОВАНИЕ МОНОТЕРАПИИ
| | | |
- Исследование CV181011 (n = 103)
| 8,0
| | |
- Исследование CV181038 (n = 69)
| 7,9
| | |
(N = 70)
| 7,9
| | |
ИССЛЕДОВАНИЕ ПРЕПАРАТА В качестве дополнения / КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ
| | |
- Исследование CV181014: дополнение к метформина (n = 186)
| 8,1
| | |
- Исследование CV181040: дополнение к СС 1 (n = 250)
| 8,5
| | |
- Исследование D1680L00006: дополнение к метформина плюс СС (n = 257)
| 8,4
| | |
- Исследование CV181013: дополнение к ТСД (n = 183)
| 8,4
| | |
- Исследование CV181039 начальная комбинация с метформином 6
Общая популяция (n = 306) Казнь HbA1c ≥10% на начальном уровне (n = 107)
| 9,4 10,8
| | - 0,5 (-0,7, -0,4) 7
- 0,6 (-0,9, -0,3) 8
|
- Исследование CV181057: дополнение к инсулину (+/- метформин)
Общая популяция (n = 300)
| 8,7
| | |
n = количество рандомизированных пациентов (первичный анализ эффективности в популяции всех пациентов, которым назначали исследуемое лечение), для которых имеются данные.
1 В группе плацебо происходило титрования глибенкламида от общей суточной дозы 7,5 мг до 15 мг.
2 Среднее изменение от исходного уровня с поправкой на значение на первоначальном уровне (ANCOVA).
3 p <0,0001 по сравнению с плацебо.
4 p = 0,0059 по сравнению с плацебо.
5 p = 0,0157 по сравнению с плацебо.
6 Титрование метформина от 500 до 2000 мг в сутки при условии переносимости.
7 Среднее изменение HbA1c - это разница между группами комбинации саксаглиптин с метформином и только метформин (p <0,0001).
8 Среднее изменение HbA1c - это разница между группами комбинации саксаглиптин + метформин и только метформин.
Дети.
Европейское агентство лекарственных средств сняло обязательства по предоставлению результатов исследований препарата Онглиза в одной или нескольких подгруппах детей для лечения сахарного диабета II типа (см. Раздел «Особенности применения», где приведена информация о применении детям).
Фармакокинетика.
Фармакокинетика саксаглиптину и его основного метаболита была подобной у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом II типа.
Всасывания.
Саксаглиптин быстро всасывался после приема в состоянии натощак с максимальными плазменными концентрациями (C max ) саксаглиптину и его основного метаболита, достигались в течение 2 и 4:00 (T max ) соответственно. Значение C max и AUC саксаглиптину и его основного метаболита росли пропорционально величине увеличения дозы саксаглиптину; такая пропорциональность дозе наблюдалась в диапазоне до 400 мг. После однократного приема саксаглиптину в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC плазмы для саксаглиптину и его основного метаболита составляли 78 нг · ч / мл и 214 нг · ч / мл соответственно. Соответствующие значения плазменной C maxсоставили 24 нг / мл и 47 нг / мл соответственно. Коэффициенты вариации для C max и AUC саксаглиптину у одного пациента были ниже 12%.
Ингибирования активности ДПП-4 плазмы крови под влиянием саксаглиптину менее 24 часов после приема саксаглиптину объясняется высокой мощностью, высокой аффинностью и активным связыванием с активными участками.
Взаимодействие с пищей.
Еда оказывает относительно незначительное влияние на фармакокинетику саксаглиптину у здоровых людей. Прием вместе с пищей (с высоким содержанием жира) не вызывало изменений C max и вызывало рост AUC на 27% по сравнению с состоянием натощак. Время, в течение которого достигается C max (T max ), увеличивался примерно на 0,5 часа после приема вместе с пищей по сравнению с состоянием натощак. Эти изменения оцениваются как клинически незначимыми.
Распределение.
Связывание саксаглиптину и его основного метаболита с белками in vitro в сыворотке крови человека незначительно. Таким образом, маловероятно, что изменения уровней белка в крови вследствие различных патологических состояний (например, нарушение функции печени или почек) влиять на распределение саксаглиптину.
Метаболизм.
Метаболизм саксаглиптину происходит преимущественно с участием цитохрома P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5). Основной метаболит саксаглиптину также является селективным обратимым конкурентным ингибитором ДПП-4, мощность которого составляет половину мощности саксаглиптину.
Вывод.
Период полувыведения из плазмы (t 1/2 ) саксаглиптину и его основного метаболита составляет 2,5 часа и 3,1 часа соответственно, а среднее значение t 1/2 для ингибирования ДПП-4 плазмы крови равнялось 26,9 часа. Саксаглиптин выводится с помощью как почечного, так и печеночного метаболических путей. После однократного приема дозы 50 мг 14 C-саксаглиптину 24%, 36% и 75% дозы выводится с мочой в виде саксаглиптину, его основного метаболита и общего радиоактивного материала соответственно. Средний почечный клиренс саксаглиптину (~ 230 мл / мин) был выше средней рассчитанной скорости клубочковой фильтрации (~ 120 мл / мин), что в определенной степени свидетельствует об активном выведение почками. Значение почечного клиренса для основного метаболита были сопоставимыми с рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации. Всего 22% принятого радиоактивного материала было обнаружено в кале, что соответствует фракции дозы саксаглиптину, что выводится с желчью и / или в виде неабсорбированного лекарственного средства из желудочно-кишечного тракта.
Линейность.
C max и AUC саксаглиптину и его основного метаболита росли пропорционально дозе саксаглиптину. Существенного накопления саксаглиптину или его основного метаболита на фоне многократного приема 1 раз в сутки для одного из уровней дозировки не наблюдалось. Зависимость клиренса саксаглиптину и его основного метаболита от дозы и времени в течение 14-дневного приема саксаглиптину 1 раз в сутки в диапазоне дозирования от 2,5 мг до 400 мг не наблюдалось.
Особые категории пациентов.
Нарушение функции почек.
Открытое исследование с однократным приемом исследуемого препарата проводили для оценки фармакокинетики саксаглиптину после приема в дозе 10 мг у пациентов с различной степени хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. В исследовании принимали участие пациенты с нарушением функции почек, классифицировали в зависимости от клиренса креатинина (по формуле Кокрофта-Голта) как легкое (> 50 - ≤80 мл / мин), умеренное (≥30 - ≤50 мл / мин) или тяжелой ( <30 мл / мин), а также пациенты с ТСНН на гемодиализе.
Степень нарушения функции почек не влияет на C max саксаглиптину и его основного метаболита. У пациентов с легким нарушением функции почек средние значения AUC саксаглиптину и его основного метаболита были в 1,2 и 1,7 раза выше соответственно, чем средние значения AUC у пациентов с нормальной функцией почек. Поскольку рост этой величины не имеет клинического значения, коррекция дозы у пациентов с легким нарушением функции почек не рекомендуется. У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек или у пациентов с ТСНН на гемодиализе значение AUC саксаглиптину и его основного метаболита были выше в 2,1 и 4,5 раза соответственно, чем значение AUC у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек дозу препарата Онглиза следует уменьшить до 2,5 мг 1 раз в сутки (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Нарушение функции печени.
У пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью), умеренным (класс В по Чайлд-Пью) или тяжелым (класс С по Чайлд-Пью) нарушением функции печени экспозиция саксаглиптину была в 1,1; 1,4 и 1,8 раза выше соответственно, а экспозиция BMS-510849 - на 22%, 7% и 33% ниже соответственно, чем у здоровых людей.
Люди пожилого возраста (≥ 65 лет).
У пациентов пожилого возраста (65-80 лет) наблюдалась примерно на 60% больше AUC саксаглиптину, чем у молодых пациентов (18-40 лет). Эта разница оценивается как клинически незначимые, поэтому коррекция дозы препарата Онглиза на основании только возраста не рекомендуется.