Фармакологические.
Известно, что дексаметазон - мощный ГКС, который оказывает выраженное противовоспалительное действие и подавляет отек путем уменьшения отложения фибрина, проницаемости капилляров и фагоцитарную инфильтрацию в ответ на воспаление. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) - цитокин, который вырабатывается в повышенных концентрациях при урегулировании макулярного отека. Он является мощным стимулятором сосудистой проницаемости. Было продемонстрировано, что кортикостероиды препятствуют экспрессии фактора роста эндотелия сосудов. Кроме того, кортикостероиды предотвращают высвобождение простагландинов, которые были идентифицированы как медиаторы кистоидного макулярного отека.
Диабетический макулярный отек
Эффективность имплантата Озурдекс ™ оценивалась в двух 3-летних многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях по одинаковой схеме в параллельных группах, вместе охватывали 1048 пациентов (исследование 206207-010 и 206207-011). В общем методом случайного отбора 351 пациент был отобран в группу Озурдекс ™, 347 - в группу дексаметазона с дозировкой по 350 мкг и 350 пациентов - в группу плацебо.
Пациенты должны были проходить процедуру повторной имплантации на основании показателя толщины сетчатки глаза> 175 микрон, что измерялось с помощью оптической когерентной томографии (OCT), или если показатели OCT, по мнению исследователей, подтверждающих наличие остаточного отека сетчатки, состоящий из нескольких интраретинальних кист или нескольких участков с увеличенной толщиной сетчатки в пределах или за пределами центрального подполе. Пациентам делали до 7 инъекций с интервалами не более 6 месяцев.
Применение альтернативной терапии разрешалось по решению исследователей на любом этапе исследования, но это приводило к исключению из исследования.
В общем 36% пациентов, которым вводился Озурдекс ™, прекратили участие в исследовании по любой причине, по сравнению с 57% пациентов из группы плацебо. Соотношение участников, прекративших участие в исследовании вследствие побочных реакций, было очень похожим как в группе Озурдекс ™, так и в группе плацебо (13% против 11%). Соотношение участников, прекративших участие в исследовании из-за отсутствия эффективности, было меньше в группе Озурдекс ™, чем в группе плацебо (7% против 24%).
Первичные и ключевые вторичные конечные точки в исследованиях 206207-010 и 011 приведены в Таблице 1. После улучшения зрение у пациентов группы DEX700 ухудшилось из-за образования катаракты. Улучшение зрения было повторно оценено после удаления катаракты.
Таблица 1. Данные по эффективности в исследованиях 206207-010 и 206207-011 (ИТT (группа с учетом назначенного лечения))
Конечная точка
|
исследование
206207-010
|
исследование
206207-011
|
Суммарные данные исследований 206207-010 и 206207-011
|
DEX
700,
количество участников = 163
|
плацебо,
количество участников = 165
|
DEX 700,
количество участников = 188
|
плацебо,
количество участников = 185
|
DEX 700,
количество участников = 351
|
плацебо,
количество участников = 350
|
Среднее изменение показателей по шкале BCVA * в течение 3 лет, подход по AUC ** (буквы)
P-значение
|
4,1
|
1,9
|
2,9
|
2,0
|
3,5
|
2,0
|
0,016
|
0,366
|
0,023
|
BCVA ≥ 15 букв улучшение от исходных показателей на 3-й год после ввода / посетившие (%)
P-значение
|
22,1
|
13,3
|
22,3
|
10,8
|
22,2
|
12,0
|
0,038
|
0,003
|
<0,001
|
Среднее изменение показателей по шкале BCVA от исходных показателей на 3-й год после ввода / посетившие (буквы)
P-значение
|
4,1
|
0,8
|
1,3
|
|
2,6
|
0,4
|
0,020
|
0,505
|
0,054
|
Среднее изменение толщины сетчатки по показателям оптической когерентной томографии (OCT) в центральном подполе в течение 3 лет, подход по AUC (мкм)
P-значение
|
|
|
|
|
|
|
<0,001
|
<0,001
|
<0,001
|
Максимальная острота зрения с коррекцией (BCVA)
** Площадь под кривой (AUC)
Первичные и ключевые вторичные конечные точки с суммарным анализом псевдофакичных пациентов приведены в Таблице 2.
Таблица 2. Эффективность в псевдофакичных пациентов (суммарные данные исследований 206207-010 и 206207-011)
Конечная точка
|
DEX 700,
количество участников = 86
|
Плацебо, количество участников = 101
|
P-значение
|
Среднее изменение показателей по шкале BCVA (максимальная острота зрения с коррекцией) в течение 3 лет, подход по AUC (буквы)
|
6,5
|
1,7
|
<0,001
|
BCVA ≥ 15 букв улучшение от исходных показателей на 3-й год после ввода / посетившие (%)
|
23,3
|
10,9
|
0,024
|
Среднее изменение показателей по шкале BCVA от исходных показателей на 3-й год после ввода / посетившие
|
6,1
|
1,1
|
0,004
|
Среднее изменение толщины сетчатки по показателям оптической когерентной томографии (OCT) в центральном подполе в течение 3 лет, подход по AUC (мкм)
|
|
|
<0,001
|
Первичные и ключевые вторичные конечные точки с суммарным анализом для пациентов, которые проходили предварительное лечение, приведены в Таблице 3.
Таблица 3. Данные по эффективности у пациентов, проходивших предварительное лечение
(Данные суммарных исследований 206207-010 и 206207-011)
Конечная точка
|
DEX 700,
количество участников = 247
|
Плацебо, количество участников = 261
|
P-значение
|
Среднее изменение показателей по шкале BCVA (максимальная острота зрения с коррекцией) в течение 3 лет, подход по AUC (буквы)
|
3,2
|
1,5
|
0,024
|
BCVA ≥ 15 букв улучшение от исходных показателей на 3-й год после ввода / посетившие (%)
|
21,5
|
11,1
|
0,002
|
Среднее изменение показателей по шкале BCVA от исходных показателей на 3-й год после ввода / посетившие
|
2,7
|
0,1
|
0,055
|
Среднее изменение толщины сетчатки по показателям оптической когерентной томографии (OCT) в центральном подполе в течение 3 лет, подход по AUC (мкм)
|
|
|
<0,001
|
Окклюзия центральной вены сетчатки / окклюзия ветви вены сетчатки
Эффективность имплантата Озурдекс ™ оценивалась в двух многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых параллельных исследованиях идентичного типа, вместе сравнивали 1267 пациентов, которые были рандомизированы и прошли лечение дексаметазоном 350 мкг или 700 мкг или плацебо (исследование 206207-008 и 206207-009). В общем были рандомизированы 427 пациентов в группу Озурдекс ™, 414 - в группу дексаметазона с дозой 350 мкг и 426 пациентов - в группу плацебо.
Основываясь на результатах объединенных исследований, лечения имплантатами Озурдекс ™ выявило статистически значительно большее количество пациентов, определенных как таковые, достигших улучшения остроты зрения с максимальной коррекцией ≥ 15 символов через 90 дней после инъекции одного имплантата, по сравнению с исходными данными в группе плацебо (p <0,001).
Процент пациентов, достигших улучшения первичной эффективности ≥ 15 символов остроты зрения с максимальной коррекцией по сравнению с исходными данными после инъекции одного имплантата, приведены в Таблице 4.
Терапевтический эффект наблюдается в первой точке наблюдения на 30-й день. Максимальный эффект от лечения наблюдался на 60-й день и разница в наличии положительных свидетельств была статистически более существенным в группе Озурдекс ™ по сравнению с группой плацебо в течение всего времени до 90-го дня после инъекции. Оставалась тенденция улучшения остроты зрения с максимальной коррекцией ≥ 15 символов относительно начального уровня в значительно большего процента респондентов, которых лечили имплантатом Озурдекс ™ по сравнению с группой плацебо на 180-й день.
Таблица 4. Соотношение пациентов с улучшением остроты зрения с максимальной коррекцией ≥ 15 символов относительно начального уровня исследуемого глаза (объединенные результаты ITT группы)
день осмотра
|
Озурдекс ™ Количество пациентов = 427
|
плацебо
Количество пациентов = 426
|
день 30
день 60
день 90
день 180
|
21,3% a
29,3% a
21,8% a
21,5%
|
7,5%
11,3%
13,1%
17,6%
|
a Коэффициент в группе Озурдекс ™ значительно выше по сравнению с группой плацебо (p <0,001)
Средний показатель изменения остроты зрения с максимальной коррекцией по сравнению с исходным уровнем был значительно больше в группе Озурдекс ™ по сравнению с группой плацебо при всех наблюдений.
В каждом исследовании Фазы III и объединенном анализе время, необходимое для достижения улучшения остроты зрения с максимальной коррекцией ≥ 15 символов (3 линии) на кумулятивных кривых ответы, значительно отличался в группе Озурдекс ™ по сравнению с группой плацебо (p <0,001); пациенты, которые применяли имплантат Озурдекс ™, ранее достигали улучшение остроты зрения в 3 линии с максимальной коррекцией, чем пациенты из группы плацебо.
В числовом соотношении имплантат Озурдекс ™ был значительно эффективнее, чем плацебо для предотвращения потери зрения, что продемонстрировано ниже процентом пациентов, имевших ухудшение зрения ≥ 15 символов в группе Озурдекс ™ в течение 6-месячного периода оценки.
В каждом исследовании Фазы III и объединенном анализе средний показатель толщины сетчатки глаза был значительно меньше, а среднее снижение от начального показателя было значительно больше в группе Озурдекс ™ (- 207,9 микрон) по сравнению с группой плацебо (- 95,0 микрон) на 90-й день (p <0,001, объединенные данные).
Лечебный эффект, как подтверждается оценкой максимальной остроты зрения с коррекцией на 90-й день, поддерживался этим анатомическим выявлением. Среднее снижение (- 119,3 микрон) толщины сетчатки глаза до 180-го дня по сравнению с группой плацебо, не было существенным.
Пациенты, имевшие показатель максимальной остроты зрения с коррекцией <84 или показатель толщины сетчатки глаза> 250 микрон, что измерялось с помощью оптической когерентной томографии, и по мнению исследователей, не подвергавшихся риску при использовании терапии, имели право быть избранными для лечения имплантатом Озурдекс ™ в открытом исследовании. Из пациентов, которые лечились в открытой фазе исследования, 98% получили инъекцию имплантата Озурдекс ™ между 5 и 7 месяцами после начала лечения.
Относительно первоначального лечения, максимальная реакция наблюдалась на 60-й день в открытой фазе исследования. Кумулятивные коэффициенты ответы были выше в течение открытой фазы исследования у тех пациентов, которые получили две последовательные инъекции имплантата Озурдекс ™ по сравнению с теми пациентами, которые не получили инъекцию имплантата Озурдекс ™ на начальной фазе.
Процент респондентов на каждом временном промежутке был всегда лучше после второго лечения по сравнению с первым лечением. Между тем, задержка лечения на 6 месяцев приводит к низшему процента респондентов во время всех временных промежутков по сравнению с теми, кто получил вторую инъекцию Озурдекс ™ в открытой фазе исследования.
увеит
Клиническая эффективность имплантата Озурдекс ™ оценивалась в единичном многоцентровом анонимном рандомизированном исследовании лечения неинфекционного воспаления заднего сегмента глаза у пациентов с увеит.
В общем 229 пациентов были рандомизированы на введение имплантатов дексаметазона 350 мкг или 700 мкг, или на введение плацебо. Из них в общей сложности 77 пациентов были рандомизированы на введение имплантата Озурдекс ™, 76 - на 350 мкг дексаметазона и 76 - на плацебо. В общем 95% пациентов завершили 26-недельное исследование.
Процент пациентов с помутнением стекловидного тела с показателем 0 исследуемого глаза на 8-й неделе исследования (первичная конечная точка) был в 4 раза больше (46,8%) по сравнению с группой плацебо (11,8%), p <0,001. Статистическая преимущество продолжалась до 26-й недели включительно (p ≤ 0,014), как указано в таблице 5.
Кривые кумулятивного коэффициента ответы (продолжительность до установления помутнение стекловидного тела с показателем 0) значительно отличались у пациентов, получавших лечение имплантатом Озурдекс ™ по сравнению с группой плацебо (p <0,001). Улучшение наступает раньше и замечается большая реакция на лечение.
Уменьшение помутнение стекловидного тела сопровождалось улучшением остроты зрения. Соотношение пациентов с улучшением максимальной остроты зрения с коррекцией не менее ≥ 15 символов сравнению с исходными данными в исследовании глаза на 8-й неделе было в 6 раз больше (42,9%) в группе Озурдекс ™ (42,9%) по сравнению с плацебо группой (6,6%), p <0,001. Статистическая преимущество достигалось на 3-й неделе и продолжалась до 26-й недели включительно (p <0,001) как указано в таблице 5.
Процент пациентов, нуждающихся в альтернативных мер лечения до 8-й недели был в 3 раза меньше в группе Озурдекс ™ (7,8%), чем в группе плацебо (22,4%), p = 0,012 по сравнению с исходными данными.
Таблица 5. Соотношение пациентов с помутнением стекловидного тела с показателем 0 и в которых наблюдалось улучшение остроты зрения с максимальной коррекцией ≥ 15 символов (ITT группа)
Дата осмотра
|
Помутнение стекловидного тела с показателем 0
|
Улучшение остроты зрения с максимальной коррекцией ≥ 15 символов от начального уровня
|
|
дексаметазон 700
Кол-во пациентов = 77
|
плацебо
Кол-во пациентов = 76
|
дексаметазон 700
Кол-во пациентов = 77
|
плацебо
Кол-во пациентов = 76
|
неделя 3
|
23,4%
|
11,8%
|
32,5% a
|
3,9%
|
неделя 6
|
42,9% a
|
9,2%
|
41,6% a
|
7,9%
|
неделя 8
|
46,8% a
|
11,8%
|
42,9% a
|
6,6%
|
неделя 12
|
45,5% a
|
13,2%
|
41,6% a
|
13,2%
|
неделя 16
|
40,3% b
|
21,1%
|
39,0% a
|
13,2%
|
неделя 20
|
39,0% c
|
19,7%
|
40,3% a
|
13,2%
|
неделя 26
|
31,2% d
|
14,5%
|
37,7% a
|
13,2%
|
а p <0,001; b p = 0,010; c p = 0,009; d p = 0,014
дети
Европейское Агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства по предоставлению результатов исследований по имплантатом Озурдекс ™ во всех педиатрических подгруппах по окклюзии вены сетчатки, а также по диабетического макулярного отека.
Фармакокинетика.
Данные по концентрации в плазме были получены в подгруппе из 21 пациента во время двух 6-месячных исследований эффективности перед дозировкой и на 7-й, 30-й, 60-й и 90-й день после введения интравитреального имплантата для одноразового использования, содержащий 350 мкг или 700 мкг дексаметазона. 95% показателей концентрации дексаметазона в плазме для группы дозирования 350 мкг и 86% для группы дозирования 700 мкг были ниже низкую границу количественной оценки (0,05 нг / мл). Максимальная концентрация в плазме 0,094 нг / мл наблюдалась у одного пациента из группы 700 мкг. Оказалось, что концентрация дексаметазона в плазме крови не зависит от возраста, массы тела или пола пациента.
Данные по концентрации в плазме крови были получены в подгруппе пациентов на основании двух экспериментальных исследований диабетического макулярного отека перед введением дозы и на 1-й, 7-й и 21-й день, а также через 1,5 и 3 месяца после интравитреальное др ' инъекции интравитреального имплантата для одноразового использования, содержащий 350 мкг или 700 мкг дексаметазона. 100% концентрации дексаметазона в плазме крови для группы дозирования 350 мкг и 90% для группы дозирования 700 мкг были ниже низкую границу количественной оценки (0,05 нг / мл). Максимальная концентрация в плазме в 0,102 нг / мл наблюдалась в 1 пациента из группы дозирования 700 мкг. Оказалось, что концентрации дексаметазона в плазме крови не зависят от возраста, массы тела или пола пациентов.
В 6-месячном исследовании на животных после интравитреальное инъекции имплантата Озурдекс ™ средняя максимальная концентрация ( mах ) дексаметазона в стекловидном теле глаза составляла 100 нг / мл на 42-й день после инъекции и 5,57 нг / мл - на 91-й день. Дексаметазон определялся в стекловидном теле еще и через 6 месяцев после инъекции. Порядок ранжирования концентрации дексаметазона был таков: сетчатка> радужная оболочка> цилиарное тело> стекловидное тело> внутриглазная жидкость> плазма.
В исследовании метаболизма in vitro после 18 часов инкубации С14-дексаметазона с человеческой роговой оболочкой, радужной оболочкой, цилиарным телом, сосудистой оболочкой, сетчаткой, стекловидным телом и тканями склеры метаболитов препарата не наблюдалось. Эти результаты совпадают с результатами исследований метаболизма ткани глаза животных.
Дексаметазон метаболизируется до конечных жиро- и водорастворимых производных, которые выделяются с желчью и мочой.
Матрица Озурдек ™ медленно распадается до кислоты молочной и кислоты гликолевой благодаря простому гидролиза, затем - в углерода диоксида и воды.