Фармакологические.
Цистеиниллейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются мощными эйкозаноидами воспаления, выделяемых различными клетками, в том числе тучных клеток и эозинофилов. Эти важные проастматични медиаторы связываются с цистеиниллейкотриеновимы рецепторами (CysLT), присутствующими в дыхательных путях человека, и вызывают такие реакции как бронхоспазм, гиперсекреция, усиление проницаемости сосудов и увеличение количества эозинофилов.
Перорально введен монтелукаст является активным соединением, которая с высокой избирательностью и химическим сродством связывается с CysLT1-рецепторами. Известно, что монтелукаст подавляет бронхоспазм после ингаляции LTD4 в дозе 5 мг. Бронходилатация наблюдается в течение 2:00 после перорального применения; этот эффект является аддитивным к бронходилатации, вызванной β-агонистов. Лечение монтелукастом удручало как раннюю, так и позднюю фазы бронхоконстрикция, вызванной антигенной стимуляцией. Монтелукаст уменьшает количество эозинофилов периферической крови у взрослых пациентов и детей по сравнению с плацебо. Известно, что прием монтелукаста значительно уменьшал количество эозинофилов в дыхательных путях (по анализу мокроты). У взрослых пациентов и детей от 2 до 14 лет монтелукаст уменьшает количество эозинофилов периферической крови по сравнению с плацебо и улучшает клинический контроль бронхиальной астмы.
Лечение монтелукастом улучшает дневные и ночные симптомы астмы, дополняет клинический эффект ингаляционных кортикостероидов, снижает летнюю частоту эпизодов обострения астмы и необходимость использования бета-агониста.
Фармакокинетика.
всасывания
Монтелукаст быстро всасывается после приема внутрь. После применения взрослыми натощак таблеток 10 мг, покрытых пленочной оболочкой, средняя максимальная концентрация (C max ) в плазме крови достигалась через 3:00 (T max ). Средняя биодоступность при пероральном применении составляла 64%. Применение обычной пищи не влияло на биодоступность и на C max при пероральном применении препарата. Безопасность и эффективность были подтверждены в ходе клинических исследований, которые проводились с применением таблеток 10 мг, покрытых пленочной оболочкой, независимо от времени приема пищи.
Для таблеток жевательных 5 мг, показатель C max у взрослых достигался через 2:00 после перорального приема. Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 73% и снижается до 63% в случае приема с обычной пищей.
После приема натощак таблеток жевательных 4 мг, в возрасте от 2 до 5 лет показатель C maxдостигается через 2:00 после приема препарата. Среднее значение C max на 66% выше, а среднее C minниже, чем у взрослых после приема таблеток 10 мг.
распределение
Более 99% монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Объем распределения монтелукаста в равновесном состоянии в среднем составляет от 8 до 11 литров. В ходе исследований на крысах с применением радиоактивно меченого монтелукаста, проникновение через гематоэнцефалический барьер был минимальным. Кроме того, концентрации меченого радиоизотопом материала во всех других тканях через 24 часа после введения препарата также оказались минимальными.
метаболизм
Монтелукаст активно метаболизируется. Во время исследований с применением терапевтических доз, метаболиты монтелукаста не обнаруживаются в плазме крови (в равновесном состоянии) у взрослых пациентов и пациентов детского возраста.
Цитохром Р450 2С8 является основным ферментом в метаболизме монтелукаста. Кроме того, цитохромы CYP ЗА4 и 2С9 играют незначительную роль в метаболизме монтелукаста, хотя итраконазол (ингибитор CYP ЗА4) не менял фармакокинетические показатели монтелукаста у здоровых добровольцев, получавших 10 мг монтелукаста в сутки. Согласно результатам исследований in vitro с использованием микросом печени человека, терапевтические плазменные концентрации монтелукаста не подавляют цитохромы Р450 ЗА4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Участие метаболитов в терапевтическом действии монтелукаста минимальна.
вывод
Клиренс монтелукаста из плазмы крови у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 45 мл / мин. После приема монтелукаста, меченого изотопом, 86% вещества выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2% - с мочой. Этот факт в сочетании с данными о биодоступность монтелукаста при пероральном применении свидетельствует, что монтелукаст и его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.
Фармакокинетика у различных групп пациентов
Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Исследований при участии пациентов с нарушением функции почек не проводили. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек не считается необходимой. Данные по фармакокинетике монтелукаста у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.
В случае приема высоких доз монтелукаста (в 20 и 60 раз выше дозу, рекомендованную для взрослых) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. Этот эффект не отмечался при приеме рекомендованной дозы 10 мг 1 раз в сутки.