Фармакологические .
Механизм действия
Тиотропия бромид является специфическим антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия. Тиотропий имеет подобную родство с подтипами рецепторов от М 1 до М 5 . В дыхательных путях тиотропия бромид конкурентно и обратимо связывается с М 3 рецепторами бронхиальной гладкой мускулатуры, противодействуя холинергическая (бронхозвужувальному) влияния ацетилхолина, что приводит к расслаблению бронхиальных гладких мышц. Эффект был дозозависимым и длился более 24 часов. Поскольку тиотропий является бронхоселективним N-четвертичным антихолинергиком, при ингаляционном применении он демонстрирует приемлемый терапевтический диапазон до появления системных антихолинергических эффектов.
фармакодинамические эффекты
Диссоциация тиотропия бромида, особенно с М 3 рецепторов, является медленной. При этом период полувыведения значительно длиннее чем в ипратропия. Диссоциация с M 2 рецепторов является быстрой, чем с M 3, что в функциональных исследованиях in vitro выявило большую селективность (кинетически контролируемую) до субтипа рецептора М 3 , чем М 2 . Было обнаружено, что высокая мощность и медленная диссоциация рецепторов клинически коррелировали со значительной и длительной бронходилатацией у пациентов с ХОЗЛта астмой.
Бронходилатация после ингаляции тиотропия, в первую очередь, является местным эффектом (в дыхательных путях) и не системным.
Клиническая эффективность и безопасность для пациентов с ХОБЛ
Программа клинической разработки III фазы включала два однолетние, два 12-недельные и два 4-недельные рандомизированные двойные слепые исследования с участием 2901 пациента с ХОБЛ (1038 пациентов получали по 5 мкг тиотропия). Однолетняя программа включала два плацебо-контролируемые испытания. Два 12-недельные испытания предусматривали контроль как активным препаратом (ипратропий), так и плацебо. Все шесть исследований предусматривали измерения легочной функции. Кроме того, два однолетние исследования включали определение частоты одышки, оценку качества жизни, связанной со здоровьем, и оценку влияния на частоту обострений.
Плацебо-контролируемые исследования. легочная функция
Тиотропия раствор для ингаляции, который вводили 1 раз в сутки, обеспечил существенное улучшение легочной функции (объем форсированного выдоха за одну секунду и форсированная жизненная емкость легких) в течение 30 минут после первой дозы по сравнению с плацебо (среднее улучшение ОФВ 1 через 30 минут: 0,113 литра; 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,102 до 0,125 литра, p <0,0001). Улучшение легочной функции сохранялось в течение 24 часов в стабильном состоянии по сравнению с плацебо (среднее улучшение ОФВ 1 : 0,122 литра; 95% ДИ: от 0,106 до 0,138 литра, p <0,0001).
Фармакодинамически стабильное состояние был достигнут за одну неделю.
Спиривы РЕСПИМАТ существенно улучшила показатель утренней и вечерней максимальной объемной скорости выдоха в соответствии с ежедневных измерений пациентом по сравнению с плацебо (среднее улучшение максимальной объемной скорости выдоха: среднее улучшение утром на 22 л / мин; 95% ДИ: от 18 до 55 л / мин, p <0,0001; вечером на 26 л / мин; 95% ДИ от 23 до 30 л / мин, p <0,0001). Применение препарата Спиривы РЕСПИМАТ привело к снижению частоты применения бронходилататоров для неотложной помощи по сравнению с плацебо (среднее снижение частоты применения препаратов для неотложной помощи на 0,66 случае в сутки, 95% ДИ: от 0,51 до 0,81 случая на сутки, p <0,0001).
Бронходилатирующим эффект препарата Спиривы РЕСПИМАТ сохранялся на протяжении всего периода в применение без признаков непереносимости.
Одышка, качество жизни связана со здоровьем, обострение ХОБЛ в долгосрочных 1 годовых исследованиях.
Одышка. Спиривы РЕСПИМАТ существенно снизила частоту возникновения одышки (по оценке на основе индекса транзиторной одышки) по сравнению с плацебо (среднее улучшение на 1,05 балла; 95% ДИ от 0,73 до 1,38 балла, p <0,0001). Улучшение продолжалось в течение всего периода лечения.
Качество жизни, связанное со здоровьем Улучшение средней общей оценки пациентами качества жизни (измеренной на основе анкеты Госпиталя Святого Георгия для оценки дыхательной функции) при приеме препарата Спиривы РЕСПИМАТ сравнению с плацебо по результатам двух однолетних исследований на 3,5 балла (95 % ДИ от 2,1 до 4,9, p <0,0001). Снижение на 4 балла считается клинически значимым.
обострения ХОБЛ
Результаты трех годовалых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний лечения Спиривы РЕСПИМАТ продемонстрировали существенное снижение риска обострения ХОБЛ по сравнению с плацебо. Обострения ХОБЛ определяли как комплекс менее двух явлений / симптомов в органах дыхания продолжительностью три дня или более, для которых требуется изменение лечения (назначение антибиотиков и / или системных кортикостероидов и / или существенное изменение назначенных лекарственных средств для лечения органов дыхания). Лечение препаратом Спиривы РЕСПИМАТ привело к снижению риска госпитализации из-за обострения ХОБЛ (значительное снижение риска в крупномасштабном исследовании среди пациентов с обострением).
Результаты совокупного анализа результатов двух испытаний фазы III и отдельного анализа дополнительного исследования среди пациентов с обострением представлены в таблице 1. Все лекарственные средства для органов дыхания, за исключением антихолинергических средств и β-агонистов длительного действия, допускались как сопутствующая терапия, то есть β-агонисты скорой действия, ингаляционные кортикостероиды и ксантини. В исследовании влияния на обострение у пациентов с обострением также допускался прием β-агонистов длительного действия.
Таблица 1
Статистический анализ случаев обострения ХОБЛ и случаев госпитализации из-за обострения ХОБЛ среди пациентов с ХОБЛ от умеренного до очень тяжелой степени
Исследования (N Спиривы , N плацебо )
|
Конечная точка
|
Спиривы Респимат
|
плацебо
|
% Снижения риска (95% ДИ) a
|
|
1-летние исследования фазы III, совокупный анализ d (670, 653)
|
Количество дней до первого обострения ХОБЛ
|
160 a
|
86 a
|
29 (от 16 до 40) b
|
<0,0001 b
|
Средняя частота обострений за один пациенто-год
|
0,78 c
|
1,00 c
|
22 (от 8 до 33) c
|
0,002 c
|
Время до первой госпитализации из-за обострения ХОБЛ
|
|
|
25 (от -16 до 51) b
|
0,20 b
|
Средняя частота случаев госпитализации из-за обострения за один пациенто-год
|
0,09 c
|
0,11 c
|
20 (от -4 до +38) c
|
0,096 c
|
1-летнее исследование фазы IIIb среди пациентов с обострением (1939, 1953)
|
Дней до первого обострения ХОБЛ
|
169 a
|
119 a
|
31 (от 23 до 37) b
|
<0,0001 b
|
Средняя частота обострений за один пациенто-год
|
0,69 c
|
0,87 c
|
21 (от 13 до 28) c
|
<0,0001 c
|
Время до первой госпитализации из-за обострения ХОБЛ
|
|
|
27 (от 10 до 41) b
|
0,003 b
|
Средняя частота случаев госпитализации из-за обострения за один пациенто-год
|
0,12 c
|
0,15 c
|
19 (от 7 до 30) c
|
0,004 c
|
a Время до первого события: количество дней лечения до того момента, как у 25% пациентов возникнет, по меньшей мере одно обострение ХОБЛ / случай госпитализации из-за обострения ХОБЛ. В исследовании A у 25% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось обострение ко дню 112, тогда как у 25% пациентов, получавших препарат Спиривы РЕСПИМАТ, отмечалось обострение ко дню 173 (p = 0,09) в исследовании B у 25% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось обострение ко дню 74, тогда как у 25% пациентов, получавших Спиривы РЕСПИМАТ, отмечалось обострение ко дню 149 (p <0,0001).
b Соотношение рисков оценивали на основе модели пропорциональных рисков Кокса. Процентное соотношение снижения риска составляет 100 (1 - соотношение рисков).
c пуассоновский регрессия. Снижение риска составляет 100 (1 - относительный риск).
d Объединение результатов было отмечено при разработке дизайна исследований. Конечные точки оценки обострения значительно улучшились в отдельных анализах результатов двух однолетних исследований.
Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с астмой
Клиническая программа III фазы у пациентов с персистирующей астмой включала два 1-летние рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования с участием 907 пациентов с астмой (453 пациенты, которые получали препарат Спиривы РЕСПИМАТ), которым применяли комбинированное лечение ингаляционным ГКС (ИКС) (≥800 мкг будесонида / сутки или эквивалент) и β-агонистов длительного действия. Исследования включали измерения легочной функции и оценку тяжелых обострений как первичных конечных точек.
Исследование PrimoTinA с участием пациентов с астмой
В двух годовалых исследованиях у пациентов, у которых отмечались симптомы при получении поддерживающего лечения, включавшего крайней мере ИКС (≥800 мкг будесонида / сут или эквивалент) в комбинации с β-агонистов длительного действия, Спиривы РЕСПИМАТ демонстрировала клинически значимое улучшение легочной функции по сравнению с плацебо при применении в комбинации с основным лечением.
На 24 неделе среднее улучшение показателей пикового и минимального ОФВ 1 составляло 0,110 литра (95% ДИ: от 0,063 до 0,158 литра, p <0,0001) и 0,093 литра (95% ДИ: от 0,050 до 0,137 литра, p <0,0001 ) в соответствии. Улучшение функции легких по сравнению с плацебо сохранялось в течение 24 часов.
В исследованиях PrimoTinA у больных с астмой лечение пациентов (N = 453) комбинацией ИКС с β-агонистов длительного действия и тиотропия снизило риск развития тяжелых обострений астмы на 21% по сравнению с лечением пациентов (N = 454) комбинацией ИКС с β-агонистов длительного действия и плацебо. Снижение риска с точки зрения средней частоты тяжелых обострений астмы за один пациенто-год составляло 20%.
Эти результаты подтверждались снижением риска ухудшения астмы на 31% и снижением риска на 24% с точки зрения средней частоты ухудшение астмы за один пациенто-год (см. Таблицу 2).
Таблица 2
Обострение у пациентов, в которых отмечаются симптомы и получавших ИКС (≥800 мкг будесонида / сут или эквивалент) в комбинации с β-агонистов длительного действия (исследование PrimoTinA с участием больных астмой)
исследование
|
Конечная точка
|
Спиривы Респимат, в сочетании с не менее ИКС a / β-агонистов длительного действия (N = 453)
|
Плацебо в комбинации с по меньшей мере ИКС a / β-агонистов длительного действия (N = 454)
|
% Снижения риска (95% ДИ)
|
|
Два однолетних исследования фазы III, совокупный анализ
|
Количество дней до первого серьезного обострения астмы
|
282 c
|
226 c
|
21 b (0, 38)
|
0,0343
|
Среднее количество случаев тяжелых обострений астмы за один пациенто-год
|
0,530
|
0,663
|
20 d (0, 36)
|
0,0458
|
Количество дней до первого ухудшение астмы
|
315 c
|
181 c
|
31 b (18, 42)
|
<0,0001
|
Среднее количество случаев ухудшения астмы за один пациенто-год
|
2,145
|
2,835
|
24 d (9, 37)
|
0,0031
|
a ≥800 мкг будесонида / сутки или эквивалент.
b Соотношение рисков, доверительный интервал и p-значения, полученные на основе модели пропорциональных рисков Кокса, при учете только лечение как эффекта. Процентное соотношение снижения риска составляет 100 (1 - соотношение рисков).
c Время до первого события: количество дней до лечения до того момента, как в 25% / 50% пациентов возникло по крайней мере одно серьезное обострение астмы / ухудшение астмы.
d Относительный риск был установлен на основе паусонивськои регрессии с использованием логарифмической экспозиции (в годах) как коррекции. Процентное снижение риска составляет 100 (1 - относительный риск).
Пациенты детского возраста
Эффективность и безопасность препарата Спиривы РЕСПИМАТ для детей не устанавливались.
Фармакокинетика.
Тиотропия бромид является нехиральною четвертичным аммониевым соединением, умеренно растворяется в воде. Тиотропия бромид доступен в виде раствора для ингаляций, применяемый с помощью ингалятора РЕСПИМАТ. Примерно 40% дозы ингалюеться, накапливается в легких, а та часть дозы, которая осталась, оседает в желудочно-кишечном тракте. Некоторые фармакокинетические данные, описанные ниже, были получены с помощью высоких доз, чем рекомендовано для терапии.
Абсорбция. Данные мочеиспускания после ингаляции раствора здоровым добровольцам дают возможность предположить, что примерно 33% ингальованои дозы попадает в системный кровоток. Не ожидается влияния пищи на абсорбцию этой четвертичной аммониевой соединения. Биодоступность раствора тиотропия для перорального применения составляет 2-3%. Максимальные концентрации тиотропия в плазме наблюдались через 5-7 минут после ингаляции. При стабильном состоянии максимальный уровень тиотропия в плазме у пациентов с ХОБЛ составил 10,5 и быстро снизился многостадийным образом. Стабильное состояние из-за концентрации в плазме составлял 1,60 пг / мл. Стабильное состояние максимальной концентрации тиотропия в плазме 5,15 пг / мл устанавливался через 5 минут после ингаляционного введения тиотропия с помощью устройства ХендиХейлера.
Системное действие тиотропия после ингаляционного введения последнего с помощью ингалятора РЕСПИМАТ была подобная системной действия тиотропия после ингаляционного введения с помощью устройства ХендиХейлера.
Распределение. Препарат на 72% связывается с белками плазмы, объем распределения составляет 32 л / кг. Локальная концентрация в легких неизвестна, но, исходя из способа применения, допускается высокая концентрация в легких.
Метаболизм. Степень биотрансформации мал. Это видно по выделению с мочой 74% неизмененной субстанции после внутривенного введения здоровым молодым добровольцам. Эфир тиотропия бромида неферментативно распадается до спирта (N-метилскопину) и кислоты (дитиенилгликолевои кислоты), которые не связываются с мускариновыми рецепторами.
Выведение. Величина эффективного периода полураспада тиотропия находится в пределах 27-45 ч после ингаляции у здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ. Величина эффективного периода полураспада тиотропия составила 34 ч после ингаляции у пациентов с астмой После введения здоровым молодым добровольцам общий клиренс был 880 мл / мин. Тиотропий, введенный внутривенно, выделяется преимущественно с мочой (74%). После ингаляции раствором у пациентов с ХОБЛ к установлению состояния равновесия выделение с мочой составляет 18,6% дозы (0,93 мкг), остаток не абсорбируется кишечником и выводится с калом.
После ингаляции раствором у здоровых добровольцев выделение с мочой составляет 20,1- 29,4% дозы, остаток не абсорбируется кишечником и выводится с калом.
У пациентов с астмой 11,9% (0,595 мкг) дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение более 24 часов после дозы в состоянии равновесия.
Почечный клиренс тиотропия превышает клиренс креатинина, что указывает на выделение в мочу.
После длительного применения ингаляции один раз в день у пациентов с ХОБЛ фармакокинетический состояние равновесия достигался на 7 день без дальнейшей кумуляции.
Линейность / нелинейность. Тиотропий демонстрирует линейные фармакокинетические свойства в терапевтическом диапазоне независимо от фармацевтической формы.
Пациенты пожилого возраста. Как и для всех других лекарственных средств, которые в основном выводятся почками, применение тиотропия у пациентов пожилого возраста связано со снижением его почечного клиренса (347 мл / мин у пациентов с ХОБЛ <65 лет по сравнению с 275 мл / мин у пациентов с ХОБЛ> 65 лет). Это не приводило к соответствующему увеличению величин AUC 0-4год или C max, ss .
У пациентов с астмой не было определено различий влияния тиотропия в зависимости от возраста пациента.
Пациенты с нарушениями функции почек.
После введения тиотропия (один раз в день путем ингаляций) у пациентов с ХОБЛ до получения состояния равновесия незначительная почечная недостаточность (клиренс креатинина 50 - 80 мл / мин) обусловила некоторое повышение показателя AUC 0-6, ss (на 1,8 - 30% ) и подобные показатели C max, ss сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина> 80 мл / мин).
У пациентов с ХОБЛ с нарушениями функции почек от умеренных до тяжелых (клиренс креатинина <50 мл / мин) введение разовой дозы тиотропия привело к удвоению общего воздействия (AUC 0-4год выше на 82% и C max выше на 52%) по сравнению с пациентами с ХОБЛ и нормальной функцией почек, подтверждалось концентрацией в плазме крови после ингаляций сухого порошка. У пациентов с астмой со слабым нарушением функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл / мин) тиотропий в виде ингаляций приводил к соответствующему увеличению экспозиции по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушениями функции печени. Печеночная недостаточность не имеет существенного влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий основном выделяется путем почечной элиминации (до 74% у молодых здоровых добровольцев) и путем простого неферментативного расщепления эфира до фармакологически неактивных продуктов.
Пациенты с ХОБЛ Японской нации Во время перекрестного сравнения средние максимальные концентрации тиотропия в плазме крови через 10 мин. после введения дозы в состоянии равновесия были на 20% - 70% выше в японских пациентов по сравнению с европейцами после ингаляций тиотропия, но признаков повышенной смертности или риска осложнений сердечных состояний в японских пациентов по сравнению с европейцами не было. Что касается других рас или этнических групп существует недостаточно фармакокинетических данных.
Взаимосвязь фармакокинетика / фармакодинамика . Нет прямого взаимосвязи между фармакокинетикой и фармакодинамики.