Механизм действия. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства - рамиприла, является ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы И (синонимы: АПФ; киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II (активное сосудосуживающее вещество) и расщепление активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и угнетение расщепление брадикинина приводят к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат приводит к уменьшению секреции альдостерона. Реакция на монотерапии ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной у пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (популяция, для которой характерен низкий уровень ренина при артериальной гипертензии), чем у пациентов, которые являются представителями других рас.
Фармакологические.
Антигипертензивные свойства. Прием рамиприла приводит к значительному снижению периферического артериального сопротивления. Как правило, значительных изменений почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации не происходит. Назначение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления как в горизонтальном, так и в вертикальном положении больного, не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений.
У большинства пациентов антигипертензивный эффект наступает через 1-2 часа после приема разовой дозы. Максимальный эффект после приема разовой дозы обычно наступает через 3-6 часов. Антигипертензивный эффект после приема разовой дозы обычно сохраняется в течение 24 часов.
При длительном лечении с применением рамиприла максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-4 недели. Доказано, что при длительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет.
Внезапное прекращение приема рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления (феномен рикошета).
Сердечная недостаточность. Доказано, что применен как дополнение к традиционной терапии диуретиками и, при необходимости, сердечных гликозидов рамиприл является эффективным для пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функциональных классов по NYHA. Препарат оказывает благоприятное воздействие на сердечную гемодинамику (снижение давления наполнения левого и правого желудочков, ОПСС, повышение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Он также уменьшает нейроэндокринную активацию.
Клиническая эффективность и безопасность.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний / нефропротекции .
Было проведено превентивное плацебо-контролируемое исследование (исследование HOPE) с участием более 9200 пациентов, дополнительно к стандартной терапии получали рамиприл. В этом исследовании принимали участие пациенты с высоким риском возникновения сердечно-сосудистого заболевания после перенесенного атеротромботического сердечно-сосудистого заболевания (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта или заболевания периферических сосудов) или пациенты с сахарным диабетом, имели по крайней мере еще один дополнительный фактор риска ( документально подтверждена микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышенный уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности или курение).
Это исследование продемонстрировало, что рамиприл статистически достоверно уменьшает частоту возникновения инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смерти и инсульта как отдельно, так и в комбинации (первичная комбинированная конечная точка).
Исследование HOPE: основные результаты
| рамиприл
| плацебо
| относительный риск (95% доверительный интервал)
| значение p
|
%
| %
|
все пациенты
| n = 4,645
| N = 4,652
|
Первичная комбинированная конечная точка
| 14
| 17,8
| 0,78 (0,7-0,86)
| <0,001
|
инфаркт миокарда
| 9,9
| 12,3
| 0,80 (0,7-0,9)
| <0,001
|
Сердечно-сосудистая смерть
| 6,1
| 8,1
| 0,74 (0,64-0,87)
| <0,001
|
инсульт
| 3,4
| 4,9
| 0,68 (0,56-0,84)
| <0,001
|
Вторичные конечные точки
| | | | |
Смерть по любой причине
| 10,4
| 12,2
| 0,84 (0,75-0,95)
| 0,005
|
Потребность в реваскуляризации
| 16,0
| 18,3
| 0,85 (0,77-0,94)
| 0,002
|
Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии
| 12,1
| 12,3
| 0,98 (0,87-1,1)
| не достоверны
|
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности
| 3,2
| 3,5
| 0,88 (0,7-1,1)
| 0,25
|
Осложнения, связанные с сахарным диабетом
| 6,4
| 7,6
| 0,84 (0,72-0,98)
| 0,03
|
В ходе исследования MICRO-HOPE, проведение которого было предварительно запланировано в рамках исследования HOPE, изучалось эффект, возникающий при добавлении рамиприла в дозе 10 мг существующей схемы лечения по сравнению с плацебо в 3577 пациентов в возрасте от 55 лет (верхнего возрастного ограничения не было ) с нормальным или повышенным артериальным давлением, большинство из которых болела сахарным диабетом 2-го типа (и имела минимум один фактор СС риска).
Результаты первичного анализа показали, что в 117 (6,5%) участников исследования, получавших рамиприл, и в 149 (8,4%), получавших плацебо, развилась выраженная нефропатия, соответствует относительному снижению риска на 24%; 95% ДИ [3-40], p = 0,027.
Исследование REIN, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах, проводилось с целью оценки влияния лечения рамиприлом на интенсивность снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в 352 пациентов с нормальным или повышенным артериальным давлением (в возрасте 18-70 лет) у которых наблюдалась легкая (среднее количество выведенного белка с мочой> 1 и <3 г / сутки) или тяжелая протеинурия (≥ 3 г / сутки) в результате хронической недиабетической нефропатии. Обе подгруппы были проспективное стратифицированы.
Результаты основного анализа среди пациентов с наиболее тяжелой протеинурией (подгруппа, которая досрочно прекратила участие в исследовании, поскольку была доказана польза от лечения в группе рамиприла) показали, что средняя интенсивность снижения СКФ за мест была ниже при применении рамиприла, чем при применении плацебо: - 0,54 (0,66) по сравнению с -0,88 (1,03) мл / мин / месяц, p = 0,038. Таким образом, межгрупповая разница составляла 0,34 [0,03-0,65] в месяц и примерно 4 мл / мин / в год; 23,1% пациентов в группе рамиприла достигли комбинированной вторичной конечной точки - удвоение концентрации креатинина в плазме крови и / или терминальной стадии заболевания почек (необходимость проведения гемодиализа или трансплантации почки) - по сравнению с 45,5% в группе плацебо (p = 0, 02).
Двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС) . В двух масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (исследования по изучению влияния тельмизартана качестве монотерапии и в комбинации с рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON-D (исследования по изучению диабетической нефропатии у ветеранов)] изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II.
Исследование ONTARGET проводилось у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или с сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D приняли участие пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией.
Эти исследования не показали значимых преимуществ комбинированной терапии по почечных и / или сердечно-сосудистых последствий и смертности, в то время как при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и / или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая подобные фармакодинамические характеристики этих препаратов, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.
Таким образом, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять у пациентов с диабетической нефропатией.
Исследование ALTITUDE (исследования по изучению влияния алискиреном у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) было спланировано для оценки преимуществ добавления алискиреном к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 го типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеваниям или обеими патологиями. Это исследование было завершено досрочно из-за повышения риска нежелательных клинических последствий. В группе приема алискиреном по сравнению с группой приема плацебо было отмечено большую частоту случаев смерти по сердечно-сосудистым причинам и инсульта, а также повышение частоты серьезных нежелательных явлений, которые представляли особый интерес (гиперкалиемии, артериальной гипотензии и дисфункции почек).
Вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда. В исследовании AIRE участвовали более 2000 пациентов с преходящими / постоянными симптомами сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда. Лечение рамиприлом начинали через 3-10 дней после возникновения острого инфаркта миокарда. Это исследование продемонстрировало, что после завершения периода последующего наблюдения, который в среднем 15 месяцев, смертность в группе, получавшей рамиприл, составила 16,9%, а в группе плацебо - 22,6%. Это означает абсолютное снижение смертности на 5,7% и относительное снижение риска на 27% (95% ДИ [11-40%]).
Педиатрическая популяция В ходе рандомизированного, двойного-слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 244 пациентов педиатрической популяции с артериальной гипертензией (у 73% из которых была первичная артериальная гипертензия) в возрасте 6-16 лет участники получали низкие, средние или высокие дозы рамиприла с целью достижения в них плазменных концентраций рамиприлата, которые соответствуют диапазону доз для взрослых 1,25 мг 5 мг и 20 мг в расчете на массу тела. По окончании периода 4 недели было выявлено, что рамиприл был неэффективным по конечной точки - снижение систолического артериального давления, однако он снижал диастолическое давление при применении высокой дозы исследуемого диапазона. Было показано, что как средние, так и высокие дозы рамиприла снижают систолическое и диастолическое артериальное давление на статистически значимую величину у детей с подтвержденной артериальной гипертензией.
Такого эффекта не наблюдалось в ходе 4-недельного рандомизированного двойного-слепого исследования с повышением дозы, где оценивался эффект отмены препарата и в котором приняли участие 218 пациентов педиатрической популяции в возрасте 6-16 лет (в 75% из которых была первичная артериальная гипертензия). В ходе этого исследования после отмены препарата наблюдалось умеренное рикошетной повышение как диастолического, так и систолического давления, однако оно не было статистически значимым для возвращения давления к исходному уровню во всех группах доз исследуемого диапазона рамиприла [низкие дозы (0,625 мг - 2,5 мг) средние дозы (2,5 мг - 10 мг) или высокие дозы (5 мг - 20 мг)] в расчете на массу тела. В исследуемой педиатрической рамиприл не имел линейного дозозависимый эффект.
Фармакокинетика.
Всасывания. После приема рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальные концентрации в плазме крови достигается в течение 1:00. Учитывая количество вещества, обнаруженного в моче, степень всасывания составляет не менее 56% и на него существенно не влияет наличие пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального применения рамиприла в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45%.
Максимальные концентрации в плазме крови рамиприлата, единого активного метаболита рамиприла, достигается через 2-4 часа после приема рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается на 4 день лечения.
Распределение. Связывание рамиприла с белками плазмы крови составляет приблизительно 73%, а рамиприлата - 56%.
Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата, дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновои кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.
Вывод. Выведение метаболитов происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови многофазным. Из-за мощного насыщающих связывания с АПФ и медленную диссоциации по связи с ферментом рамиприлат обладает пролонгированным терминальную фазу вывода при очень низких концентрациях в плазме крови.
После приема повторных доз рамиприла 1 раз в сутки эффективный период полувыведения составляет 13-17 ч при дозе 5-10 мг и более для низких доз (1,25-2,5 мг). Разница обусловлена тем, что способность фермента к связыванию с Рамиприлат является насыщающей.
При пероральном приеме разовой дозы препарата ни рамиприл, ни его метаболит не проявлялись в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект имеет прием повторных доз.
Пациенты с нарушением функции почек (см. Раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция рамиприлата снижена, а почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушением функции печени (см. Раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла с образованием рамиприлата был замедлен из-за снижения активности печеночных эстераз, а уровни рамиприла в плазме крови у этих пациентов были повышены. Впрочем максимальные концентрации рамиприлата в этих пациентов не отличались от таковых у лиц с нормальной функцией печени.
Кормления грудью. После применения однократной дозы рамиприла внутрь его уровне в материнском молоке были ниже границы обнаружения. Однако эффект при многократном применении не известен.
Педиатрическая популяция . Фармакокинетический профиль рамиприла исследовался у 30 пациентов педиатрической популяции с артериальной гипертензией в возрасте 2-16 лет с массой тела> 10 кг. После применения доз от 0,05 до 0,2 мг / кг рамиприл быстро и в значительной степени метаболизувався к рамиприлата. Максимальные концентрации рамиприлата в плазме крови достигается через 2-3 часа. Клиренс рамиприлата в значительной степени коррелирует с логарифмом массы тела (p <0,01), а также с дозой препарата (p <0,001). Клиренс и объем распределения увеличивались прямо пропорционально возрасту детей в каждой группе дозирования. При применении дозы 0,05 мг / кг у детей было достигнуто уровней экспозиции, которые были сопоставимы с экспозицией у взрослых при применении дозы 5 мг рамиприла. В результате применения дозы 0,2 мг / кг у детей достигались уровне экспозиции, которые были выше, чем при применении максимальной рекомендуемой дозы 10 мг у взрослых.
Доклинические данные по безопасности. При пероральном применении грызунам и собакам выяснилось, что рамиприл не вызывает острых токсических явлений. Исследования с длительным пероральным введением препарата проводили на крысах, собаках и обезьянах. Во всех этих трех видов наблюдались изменения электролитного баланса и картины крови. У собак и обезьян, получавших препарат в дозе 250 мг / кг массы тела в сутки, было замечено значительное увеличение юкстагломерулярного аппарата, которое является проявлением фармакодинамического активности рамиприла. Крысы, собаки и обезьяны переносили суточные дозы, которые составили 2; 2,5 и 8 мг / кг массы тела в сутки соответственно. При этом побочные эффекты у них не возникали.
Исследования репродуктивной токсичности, проведенные в крыс, кроликов и обезьян, не обнаружили никаких тератогенных свойств препарата. Негативное влияние на фертильность не наблюдалось ни у самцов, ни у самок крыс.
Введение рамиприла самкам крыс во время беременности и лактации приводило к необратимому повреждению почек (расширение почечной лоханки) у потомства при применении доз 50 мг / кг массы тела в сутки и выше.
Многочисленные испытания на мутагенность с применением различных тест-систем не выявили мутагенных или генотоксических свойств рамиприла.