Фармакологические.
Бемипарин натрий - это низкомолекулярный гепарин (НМГ), полученный в результате деполимеризации гепарина натрия, был выделен из слизистой оболочки кишечника свиней. Средний молекулярный вес (МВ) бемипарина составляет примерно 3600 дальтон. Доля молекулярных цепей с МВ менее 2000 Дальтон составляет менее 35%. Доля молекулярных цепей с МВ от 2000 до 6000 Да колеблется от 50 до 75%. Доля молекулярных цепей с МВ выше 6000 Да составляет менее 15%. Анти-Ха факторная активность бемипарина составляет от 80 до 120 анти-Ха МЕ на 1 мг сухого вещества, а анти-IIa, факторная активность составляет от 5 до 20 анти-IIa, МЕ на 1 мг сухого вещества. Соотношение анти-Ха / анти-IIa, факторного активности - примерно 8: 1. В экспериментах на животных доказана противосвертывающая активность и умеренный геморрагический эффект бемипарина. Применение бемипарина человеку подтверждает его противосвертывающее активность и при соблюдении рекомендованной дозировки незначительно удлиняет время теста на свертываемость крови.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические свойства бемипарина были изучены путем измерения анти-Ха факторной активности в плазме крови с помощью амидолитичного метода с использованием И международного стандарта ВОЗ для низкомолекулярного гепарина (Национальный институт биологических стандартов и контроля, NIBSC).
Процессы всасывания и выведения соответствуют линейной кинетике 1-го порядка.
Всасывания. Бемипарин натрия быстро всасывается после введения препарата с биодоступностью, которая оценивается в 96%. Максимальная анти-Ха факторная действие при профилактических дозах препарата, равных 2500 МЕ и 3500 МЕ, достигается через 2-3 часа после введения препарата бемипарина с наибольшим пиком активности порядке 0,34 ± (0,08) и 0,45 ± ( 0,07) анти-Ха / мл соответственно. Анти-IIa, факторная активность при назначении вышеупомянутой дозы не обнаруживается. Максимальная анти-Ха факторная активность при введении дозы 5000 МЕ, 7500 МЕ, 10000 МЕ и 12500 МЕ достигается через 3-4 часа после введения препарата бемипарина с пиком активности порядке 0,54 ± (0,06), 1,22 ± (0,27), 1,42 ± (0,19) и 2,03 ± (0,25) МО антифактора-Ха / мл соответственно. Анти-IIa, факторная активность порядка 0,01 МЕ / мл была обнаружена при введении доз 7500 МЕ, 10000 МЕ и 12500 МЕ.
Вывод. Период полувыведения бемипарина вводимого в дозах от 2500 МЕ до 12500 МЕ, находится в пределах 5-6 часов. Итак, бемипарин следует назначать 1 раз в сутки. На сегодняшний день нет данных о способности бемипарина связываться с белками плазмы, его метаболизма и выведения у человека.
Пациенты пожилого возраста.
Результаты фармакокинетического анализа клинического исследования, проведенного с участием молодых здоровых добровольцев и пациентов пожилого возраста (≥65 лет) с нормальной функцией почек, не показали никаких существенных различий в кинетическом профили бемипарина.
Нарушение функции почек (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Результаты фармакокинетического анализа клинического исследования, проведенного с участием молодых добровольцев, пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести (клиренс креатинина <80 мл / мин), демонстрируют взаимосвязь между введением нескольких профилактических доз (3500 МЕ / 24 ч) и разовой терапевтической дозы (115 МЕ / кг) бемипарина и клиренсом креатинина и большинством фармакокинетических параметров анти-Xa факторного активности. Кроме того, выявлено, что действие бемипарина (при оценке по площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) анти-Xa факторного активности) значительно выше в группе добровольцев с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл / мин) по сравнению с другими группами добровольцев.
С другой стороны, фармакокинетические моделирование проведено с целью оценки профиля бемипарина после введения десяти последовательных суточных доз. Средняя максимальная анти-Ха факторной активности (A max ), воссоздана после введения десяти профилактических доз (3500 МЕ / 24 ч), во всех группах составляла от 0,35 до 0,60 анти-Ха / мл однако, в группе добровольцев с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл / мин) один пациент после введения десяти дозы имел значение A mах = 0,81 анти-Ха / мл. При моделировании снижение дозы до 2500 МЕ / 24 ч модель предполагала значения A max ниже 0,60 анти-Ха / мл (среднее значение A mах = 0,42 анти-Ха / мл) для всех добровольцев с нарушением функции почек тяжелой степени . Кроме того, прогнозируемое среднее значение A max после введения десяти терапевтических доз (115 МЕ / кг / 24 ч) составляло от 0,89 до 1,22 анти-Xa / мл во всех группах; в добровольца из группы с нарушением функции почек тяжелой степени после последнего ввода значения A max составляло 2,09 анти-Ха / мл. При моделировании коррекции дозы до 75% от терапевтической дозы (86,25 МЕ / кг / 24 ч) прогнозируемое значение A max составляло 1,60 анти-Ха / мл для вышеуказанного добровольца, а среднее значение A max(0,91 анти -ха / мл) для группы с нарушением функции почек тяжелой степени оставалось в диапазоне, который наблюдался в других группах без коррекции дозы.
Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные, опирающиеся на традиционные фармакологические исследования безопасности, токсичности при применении многократных доз, генотоксического действия и токсичности по репродуктивных органов, указывают на отсутствие особой опасности препарата для человека.
Исследования острой токсичности и токсичности повторных доз на животных после введения бемипарина обнаружили изменения, представляют собой в основном оборотные дозозависимы геморрагические поражения в месте введения препарата. Они были признаны результатом чрезмерно высокой фармакологической активностью.
В исследованиях репродуктивной токсичности бемипарина, проведенных на беременных крысах и кроликах между 6-м и 18-м днем беременности, не было отмечено летальных случаев. Основными зарегистрированными клиническими признаками репродуктивной токсичности были подкожные гематомы, которые также можно отнести к фармакологических эффектов исследуемого препарата. У плодов не было выявлено никаких эмбриотоксических эффектов, связанных с препаратом, включая внешние нарушения строения, повреждения скелета или внутренних органов.