Фармакологические. Левофлоксацин - синтетический антибактериальный препарат из группы фторхинолонов, S-энантиомер рацемической смеси лекарственного средства офлоксацина. Как антибактериальный препарат из группы фторхинолонов левофлоксацин действует на комплекс ДНК-ДНК-гиразы и топоизомеразу ИV.
Степень бактериальной активности левофлоксацина зависит от соотношения максимальной концентрации в сыворотке крови (С max ) или площади под кривой «концентрация-время» (АUC) и МПК (угнетающего) концентрации (МИК (МПК)).
Основной механизм резистентности является следствием мутации в генах gyr-A. In vitro существует перекрестная резистентность между левофлоксацином и другими фторхинолонами.
Обычно не существует перекрестной резистентности между левофлоксацином и другими классами антибактериальных средств, что объясняется механизмом действия.
Рекомендуемые Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST) предельные значения МИК левофлоксацина, отделяющие чувствительные микроорганизмы от организмов промежуточно чувствительных (умеренно резистентных) и промежуточно чувствительные от резистентных организмов, представлены в таблице 3 тестирования МИК (мг / л).
Таблица 3
Клинические предельные значения МИК левофлоксацина (20.06.2006)
патоген
|
чувствительны
|
резистентные
|
Enterobacteriacae
|
≤ 1 мг / л
|
> 2 мг / л
|
Pseudomonas spp.
|
≤ 1 мг / л
|
> 2 мг / л
|
Acinetobacter spp.
|
≤ 1 мг / л
|
> 2 мг / л
|
Staphylococcus spp.
|
≤ 1 мг / л
|
> 2 мг / л
|
S. pneumoniae 1
|
≤ 2 мг / л
|
> 2 мг / л
|
Streptococcus A, B, C, G
|
≤ 1 мг / л
|
> 2 мг / л
|
H. influenzae,
M. catarrhalis 2
|
≤ 1 мг / л
|
> 1 мг / л
|
Предельные значения, не связанные с видами 3
|
≤ 1 мг / л
|
> 2 мг / л
|
1 Предельное значение МИК между чувствительными и промежуточно чувствительными (умеренно резистентными) штаммами было увеличено с 1 до 2 с целью сдерживания роста диких штаммов этого микроорганизма, демонстрирует вариабельность указанного параметра. Предельные значения касаются терапии высоких доз.
2 Штаммы с величинами МИК, выше порогового значения между чувствительными и промежуточно чувствительными (умеренно резистентными) штаммами, очень редкими или о них еще не сообщалось. Тесты на идентификацию и противомикробное чувствительность на любом таком изолят следует повторить, и, если результат будет подтвержден, направить изолят в справочную лабораторию.
3 Предельные значения МИК, не связанные с видами, были определены преимущественно по данным фармакокинетики / фармакодинамики и независимы от распределения МИК определенных видов. Предельные значения МИК используются только для видов, которым не было определено конкретное для вида предельное значение, и не используются для видов, где не рекомендуется тестирование на чувствительность или для которых существует недостаточно доказательств сомнительных видов (Enterococcus, Neisseria , грамотрицательные анаэробы).
Рекомендуемые CLSI (Институт клинических и лабораторных стандартов, ранее - NCCLS) предельные значения МИК левофлоксацина, отделяющие чувствительные от промежуточно чувствительных организмов и промежуточно чувствительные от резистентных организмов, представлены в таблице 4 для тестирования МИК (мкг / мл) или диско-диффузного метода ( диаметр зоны [мм] с использованием диска с левофлоксацином 5 мкг).
Таблица 4
Рекомендуемые CLSI предельные значения МИК и диско-диффузного метода левофлоксацина (М100-S17, 2007)
патоген
|
чувствительны
|
резистентные
|
Enterobacteriacae
|
≤ 2 мкг / мл
≥17 мм
|
≥ 8 мкг / мл
≤ 13 мм
|
НЕ Enterobacteriacae
|
≤ 2 мкг / мл
≥17 мм
|
≥ 8 мкг / мл
≤ 13 мм
|
Acinetobacter spp.
|
≤ 2 мкг / мл
≥17 мм
|
≥ 8 мкг / мл
≤ 13 мм
|
Stenotrophomonas maltophilia
|
≤ 2 мкг / мл
≥17 мм
|
≥ 8 мкг / мл
≤ 13 мм
|
Staphylococcus spp.
|
≤ 1 мкг / мл
≥19 мм
|
≥ 4 мкг / мл
≤ 15 мм
|
Enterococcus spp.
|
≤ 2 мкг / мл
≥17 мм
|
≥ 8 мкг / мл
≤ 13 мм
|
H. influenzae
M.catarrhalis 1
|
≤ 2 мкг / мл
≥17 мм
|
|
Streptococcus pneumoniae
|
≤ 2 мкг / мл
≥17 мм
|
≥ 8 мкг / мл
≤ 13 мм
|
Бета-гемолитический Streptococcus
|
≤ 2 мкг / мл
≥17 мм
|
≥ 8 мкг / мл
≤ 13 мм
|
1 Отсутствие или редкое распространение резистентных штаммов предварительно исключает определение любых категорий результатов, отличных от «чувствительные». Для штаммов, дают результаты, которые свидетельствуют о «нечувствительную» категорию, идентификация организмов и результаты тестов на противомикробным чувствительность должны быть подтверждены справочной лабораторией с использованием эталонного метода разведений CLSI.
|
антибактериальный спектр
Распространенность резистентности для выбранных видов может варьировать географически и по времени. Желательно получить локальную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует обратиться за советом к специалисту, когда местная распространенность резистентности такова, что полезность агента не менее при некоторых типах инфекций сомнительна.
Обычно чувствительные виды
Аэробные грамположительные бактерии
Staphylococcus aureus * метицилинчутливий, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci, группа С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae *, Streptococcus pyogenes *
Аэробные грамотрицательные бактерии
Burkholderia cepacia **, Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae *, Haemophilus para- influenzae *, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae *, Moraxella catarrhalis * Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri.
анаэробные бактерии
Peptostreptococcus
другие
Chlamydophila pneumoniae *, Chlamydophila psittaci, Chlamidia trachomatis, Legionella pneumophila * Mycoplasma pneumoniae *, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum.
Виды, для которых приобретенная (вторичная) резистентность может быть проблематичной
Аэробные грамположительные бактерии
Enterococcus faecalis * Staphylococcus aureus метициллинрезистентный , Staphylococcus coagulase spp.
Аэробные грамотрицательные бактерии
Acinetobacter baumannii * Citrobacter freundii * Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae *, Escherichia coli *, Morganella morganii * Proteus mirabilis * Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa * Serratia marcescens *
анаэробные бактерии
Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus **, Bacteroides thetaiotamicron **, Bacteroides vulgatus **, Clostridium difficile **
* Клиническая эффективность продемонстрирована для чувствительных изолятов в утвержденных клинических показаниях.
** Естественная промежуточная чувствительность.
другие данные
Госпитальные инфекции, вызванные P. aeruginosa, могут потребовать комбинированной терапии.
Фармакокинетика.
абсорбция
Левофлоксацин при пероральном приеме быстро и почти полностью всасывается, при этом пиковые концентрации в плазме крови достигается в течение 1:00. Биодоступность составляет около 100%.
Еда почти не влияет на всмоктувння левофлоксацина.
распределение
Примерно 30-40% левофлоксацина связывается с протеином сыворотки крови. Кумулятивный эффект при многократном применении левофлоксацина в дозе 500 мг 1 раз в сутки практически отсутствует. Существует незначительный, но предполагаемый кумулятивный эффект после применения доз по 500 мг дважды в сутки. Стабильное состояние достигается в течение 3 дней.
Проникновение в ткани и жидкости организма
Проникновение в слизистую оболочку бронхов, бронхиальный секрет тканей легких (БСТЛ)
Максимальная концентрация левофлоксацина в слизистой оболочке бронхов и бронхиальном секрете легких после применения 500 мг перорально составляет 8,3 мкг / г и 10,8 мкг / мл соответственно. Эти показатели достигаются в течение 1:00 после приема препарата.
Проникновение в ткани легких
Максимальная концентрация левофлоксацина в тканях легких после применения 500 мг перорально составляет примерно 11,3 мкг / г и достигается через 4-6 часов после применения препарата. Концентрация в легких превышает таковую в плазме крови.
Проникновение в содержание пузыря
Максимальная концентрация левофлоксацина 4-6,7 мкг / мл в содержании пузыря достигается через 2-4 часа после приема препарата в течение 3 дней применения в дозе 500 мг 1 раз или 2 раза в сутки соответственно.
Проникновение в цереброспинальную (спинномозговую) жидкость
Левофлоксацин плохо проникает в СМЖ.
Проникновение в ткани простаты
После применения 500 мг левофлоксацина 1 раз в сутки в течение 3 дней средние концентрации в ткани простаты достигают 8,7 мкг / г, 8,2 мкг / г и 2,0 мкг / г соответственно через 2:00, 6:00 и 24 часа; средний коэффициент концентраций простата / плазма составляет 1,84.
Концентрация в моче
Средняя концентрация в моче через 8-12 ч после однократного приема внутрь дозы 150 мг, 300 мг или 500 мг левофлоксацина составляет 44 мг / л, 91 мг / л и 200 мг / л соответственно.
Метаболизм
Левофлоксацин метаболизируется незначительно, метаболитами являются дисметил-левофлоксацин и левофлоксацин N-оксид. Эти метаболиты составляют менее 5% количества препарата, который выделяется с мочой. Левофлоксацин является Стереохимическая стабильным и не подлежит инверсии хиральной структуры.
вывод
После приема и введения левофлоксацин выводится из плазмы крови относительно медленно (период полувыведения составляет 6-8 часов). Выводится обычно почками (85% введенной дозы).
Нет существенной разницы в фармакокинетике левофлоксацина после внутривенного и перорального применения, свидетельствует о том, что эти пути (пероральный и внутривенный) являются взаимозаменяемыми.
линейность
Левофлоксацин имеет линейную фармакокинетику в диапазоне 50-600 мг.
Пациенты с почечной недостаточностью
На фармакокинетику левофлоксацина влияет почечная недостаточность. При снижении функции почек снижается почечный клиренс и клиренс, а период полувыведения увеличиваются, как видно из таблицы 5.
Таблица 5
КК (мл / мин)
|
<20
|
20-40
|
50-80
|
Почечный клиренс (мл / мин)
|
13
|
26
|
57
|
Период полувыведения (часы)
|
35
|
27
|
9
|
Пациенты пожилого возраста
Нет значительных различий фармакокинетики левофлоксацина у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста, кроме различий, связанных с клиренсом креатинина.
различия
Известно, что отдельный анализ по пациентов женского и мужского пола продемонстрировал незначительные различия в фармакокинетике левофлоксацина в зависимости от пола. Не существует доказательств того, что эти различия являются клинически значимыми.