Апрепитант (125 мг / 80 мг) субстратом, умеренным ингибитором и индуктором CYP3A4. Кроме того, апрепитант является индуктором CYP2С9. Во время лечения Эменд ® активность CYP3A4 подавляется. После окончания лечения Эменд ® вызывает легкую временную индукцию CYP2С9, CYP3A4 и печеночные. Условно, апрепитант не вступает во взаимодействие с переносчиком Р-гликопротеина, что подтверждает отсутствие взаимодействия апрепитанта с дигоксином.
Влияние апрепитанта на фармакокинетику других активных веществ.
Подавление активности CYP3A4
Как умеренный ингибитор CYP3A4, апрепитант (125 мг / 80 мг) при одновременном применении может повышать плазменные концентрации активных веществ, которые метаболизируются через CYP3A4. Общая экспозиция субстратов CYP3A4, принимаемые перорально, может повышаться примерно в 3 раза во время трехдневного лечения Эменд ® ; предполагается, что влияние апрепитанта на плазменные концентрации субстратов CYP3A4, которые вводятся внутривенным путем, будет менее выраженным. Эменд ® не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Подавление активности CYP3A4 Апрепитант может приводить к повышению плазменных концентраций этих активных веществ, потенциально вызывая развитие серьезных реакций или реакций, угрожающих жизни. Рекомендуется с осторожностью одновременно принимать Эменд ® с активными веществами, которые принимаются перорально и метаболизируется в большей степени из-за CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, такими как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, диерготамин, эрготамин, фентанил и хинидин.
кортикостероиды
Дексаметазон. При совместном применении с Эменд ® в дозе 125 мг / 80 мг обычную пероральную дозу дексаметазона следует уменьшить примерно на 50%. Доза дексаметазона в клинических исследованиях профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, избиралась на основе взаимодействия активных веществ. Эменд ® , при применении в дозе 125 мг совместно с пероральным дексаметазоном в дозе 20 мг в 1-й день, и Эменд ® , при применении в дозе 80 мг совместно с пероральным дексаметазоном в дозе 8 мг в дни со 2-го по 5 и, повышал площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) дексаметазона (субстрата CYP3A4) в 2,2 раза в день 1-й и 5-й.
Метилпреднизолон. При совместном приеме с Эменд ® в дозе 125 мг / 80 мг обычную внутривенную дозу метилпреднизолона следует уменьшить примерно на 25%, а обычную пероральную дозу метилпреднизолона следует уменьшить примерно на 50%. Эменд ® , при применении в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг / сут в дни 2-й и 3-й повышал AUC метилпреднизолона (субстрата CYP3A4) в 1,3 раза в день 1-й и в 2,5 раза в день 3-й, при совместном введении метилпреднизолона в дозе 125 мг в день 1-й и пероральном приеме в дозе 40 мг в день 2-й и 3-й.
Во время длительного лечения метилпреднизолоном AUC метилпреднизолона может снижаться, самое позднее через 2 недели после начала применения Эменд ® вследствие активирующего действия апрепитанта на CYP3A4. Ожидается, что этот эффект будет более выражен при пероральном применении метилпреднизолона.
препараты
Во время фармакокинетических исследований Эменд ® , при применении в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг / сут в дни 2-й и 3-й, не влиял на фармакокинетику доцетаксела, который вводился внутривенным путем в день 1-й, или винорелбин, который вводился внутривенным путем в день 1-й или день 8-й. Поскольку влияние препарата Эменд ® на фармакокинетику пероральных субстратов CYP3A4 более выражен, чем влияние на фармакокинетику внутривенных субстратов CYP3A4, взаимодействие с химиотерапевтическими препаратами, которые вводятся пероральным путем и метаболизируется в основном или частично CYP3A4 (например, этопозид, винорелбин), нельзя исключать. Рекомендуется соблюдать осторожность и проводить дополнительный мониторинг у пациентов, принимающих препараты, которые метаболизируются первично или частично CYP3A4. В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях нейротоксичности (потенциальная побочная реакция ифосфамида) при одновременном применении апрепитанта и ифосфамида.
иммунодепрессанты
Во время проведения трехдневного курса терапии тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, ожидается временное умеренное повышение, за которым следует незначительное снижение экспозиции имуносупресантив, метаболизирующихся CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, эверолимус и сиролимус). Учитывая короткий трехдневный курс лечения и ограниченные изменения экспозиции, зависящих от времени, во время трехдневного совместного приема с Эменд ® снижать дозу имуносупресантив не рекомендуется.
мидазолам
Следует учитывать потенциальные эффекты повышенных плазменных концентраций мидазолама или других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A4 (алпразолам, триазолам), при совместном приеме этих препаратов с Эменд ® (125 мг / 80 мг).
Эменд ® повышал AUC мидазолама, чувствительного субстрата CYP3A4, в 2,3 раза в день 1-й и в 3,3 раза в день 5-й при совместном приеме однократной пероральной дозы мидазолама в 2 мг в день 1-й и 5-й во время проведения курса лечения Эменд ® в дозе 125 мг в день 1-й и в дозе 80 мг / сут в дни со 2-го по 5-й.
При проведении другого исследования с внутривенным введением мидазолама, Эменд ® принимали в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг / сут в день 2-й и 3-й, и мидазолам вводили внутривенным путем в дозе 2 мг перед проведением трехдневного курса лечение Эменд ® и в день 4-й, 8-й и 15-й. Эменд ® повышал AUC мидазолама на 25% в день 4-й и снижал AUC мидазолама на 19% в день 8-й и на 4% - в день 15-й. Считалось, что эти эффекты не имели клинической значимости.
Во время проведения третьего исследования с внутривенным и пероральным введением мидазолама Эменд ® принимали в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг / сут в день 2-й и 3-й, вместе с ондансетроном в дозе 32 мг в день 1-й , дексаметазоном - в дозе 12 мг в день 1-й и 8 мг в дни 2-4-й. Такая комбинация (т.е. Эменд ® , ондансетрон и дексаметазон) снижала AUC мидазолама на 16% в день 6-й, на 9% в день 8-й, на 7% в день 15-й и на 17% в день 22-й. Считалось, что эти эффекты не имели клинической значимости.
Было проведено дополнительное исследование с внутривенным введением мидазолама и Эменд ® . Мидазолам вводился внутривенным путем в дозе 2 мг через 1:00 после приема однократной дозы Эменд ® в 125 мг. Плазменная AUC мидазолама повышалась в 1,5 раза. Считалось, что этот эффект не имел клинической значимости.
индукция
Как слабый индуктор CYP2С9, CYP3A4 и глюкуронизации, апрепитант может снижать плазменные концентрации субстратов, выводятся таким путем, в течение 2 недель после начала лечения. Этот эффект может проявляться только после завершения лечения Эменд ® . Для субстратов CYP2С9 и CYP3A4 индукция является временной с достижением максимального эффекта через 3-5 дней после окончания трехдневного лечения Эменд ® . Данный эффект сохраняется в течение нескольких дней, после чего медленно ослабевает и не имеет клинической значимости через две недели после окончания лечения Эменд ® . Также наблюдается слабая индукция глюкуронизации при пероральном приеме 80 мг апрепитанта в течение 7 дней. Информации относительно влияния на CYP2С8 и 2С19 нет. Рекомендуется с осторожностью применять в этот период варфарин, аценокумарол, толбутамид, фенитоин или другие активные вещества, которые метаболизируются CYP 2С9.
Варфарин. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, при лечении Эменд ® и в течение 2 недель после каждого трехдневного курса Эменд ® , который применяется для профилактики тошноты для рвоты, вызванных химиотерапией, следует проводить тщательный мониторинг протромбинового времени (МНО). При приеме однократной дозы 125 мг Эменд ® в день 1-й и 80 мг / сут в день 2-й и 3-й здоровыми добровольцами, состояние которых был стабилизирован постоянным приемом варфарина, влияния Эменд ® на плазменные AUC R (+) или S (-) варфарина, которые определялись в день 3-й, не наблюдалось; однако наблюдалось 34% снижение минимальной концентрации S (-) варфарина (субстрата CYP2С9), которое сопровождалось 14% снижением МНО через 5 дней после окончания применения Эменд ® .
Толбутамид. Эменд ® , который принимался в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг / сут в день 2-й и 3-й, снижал AUC толбутамиду (субстрата CYP2С9) на 23% в день 4-й, на 28% в день 8-й и на 15% в день 15-й при пероральном приеме однократной дозы толбутамиду в 500 мг перед применением 3-дневного курса Эменд ® и в день 4-й, 8-й и 15-й.
гормональные контрацептивы
Во время и в течение 28 дней после применения Эменд ® эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Во время лечения Эменд ® и в течение 2 месяцев после последней дозы Эменд ® следует применять альтернативные или дополнительные методы контрацепции. При проведении клинического исследования применялись одноразовые дозы пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и норэтиндрон, с 1-го по 21-й день с Эменд ® , который принимали в дозе 125 мг в день 8-й и 80 мг / сут в день 9- й и 10-й с в ондансетроном в дозе 32 мг в день 8-й и пероральным дексаметазоном в дозе 12 мг в день 8-й и 8 мг / сутки в дни 9-й, 10-й и 11-й. В течение дней с 9-го по 21-й данного исследования снижение минимальных концентраций этинилэстрадиола достигало 64% и снижение минимальных концентраций норэтиндрона достигало 60%.
Антагонисты 5-НТ 3 . В клинических исследованиях взаимодействий апрепитант не проявлял клинически значимого влияния на фармакокинетику ондансетрона, гранисетрон или гидродоласетрону (активный метаболит доласетрон).
Влияние других препаратов на фармакокинетику апрепитанта.
Следует с осторожностью применять Эменд ® одновременно с активными веществами, которые подавляют активность CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку ожидается, что такая комбинация приведет к повышению плазменных концентраций апрепитанта.
Следует избегать совместного применения Эменд ® с активными веществами, которые интенсивно индуцируют активность CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению плазменных концентраций апрепитанта, что может вызвать снижение эффективности Эменд ® . Одновременное применение Эменд ® с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum) не рекомендуется.
Кетоконазол.
При приеме однократной дозы апрепитанта 125 мг в день 5-й 10-дневного курса лечения кетоназол (мощный ингибитор CYP3A4) в дозе 400 мг / сут, AUC апрепитанта повышалась примерно в 5 раз, а средний конечный период полувыведения апрепитанта повышался примерно в 3 раза.
Рифампицин.
При приеме апрепитанта в однократной дозе 375 мг в день 9-й 14-дневного курса лечения рифампицином (мощный индуктор CYP3A4) в дозе 600 мг / сут, AUC апрепитанта снижалась на 91%, а средний конечный период полувыведения снижался на 68%.
Дилтиазем.
Пациентам с умеренной гипертензией применение апрепитанта в дозе 230 мг 1 раз в сутки совместно с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней повышает AUC апрепитанта вдвое и одновременно повышает AUC дилтиазема в 1,7 раза. Такая фармакокинетическая действие не влияет на ЭКГ, частоту сердцебиения или артериальное давление, не учитывая изменения, вызванные действием дилтиазема, что применяется отдельно.
Пароксетин.
Совместное применение апрепитанта в дозе 85 мг или 170 мг с пароксетином в дозе 20 мг 1 раз в сутки снижает AUC обоих - апрепитанта и пароксетина - примерно на 25% и С max примерно на 20%.