Фармакологические.
Левофлоксацин - синтетический антибактериальный препарат из группы фторхинолонов, является S-энантиомером рацемической смеси лекарственного средства офлоксацина.
Механизм действия.
В качестве антибактериального препарата из группы фторхинолонов левофлоксацин действует на комплекс ДНК-ДНК-гиразы и топоизомеразу ИV.
Соотношение фармакокинетика / фармакодинамика
Степень бактериальной активности левофлоксацина зависит от соотношения максимальной концентрации в сыворотке крови (С max ) или площади под фармакокинетической кривой (АUC) и МПК преобладающей (МИК (МПК)).
механизм резистентности
Основной механизм резистентности является следствием мутации в генах gyr-A. In vitro существует перекрестная резистентность между левофлоксацином и другими фторхинолонами.
Благодаря механизму действия обычно не существует перекрестной резистентности между левофлоксацином и другими классами противобактериальных средств.
предельные значения
Рекомендуемые Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST) предельные значения МИК для левофлоксацина, отделяющие чувствительные микроорганизмы от организмов промежуточно чувствительных (умеренно резистентных) и промежуточно чувствительные от резистентных организмов, приведены ниже в таблице тестирования МИК (мг / л).
Клинические граничит значение МИК EUCAST для левофлоксацина (20.06.2006):
патоген
|
чувствительны
|
резистентные
|
Enterobacteriacae
|
≤ 1 мг / л
|
> 2 мг / л
|
Pseudomonas spp.
|
≤ 1 мг / л
|
> 2 мг / л
|
Acinetobacter spp.
|
≤ 1 мг / л
|
> 2 мг / л
|
Staphylococcus spp.
|
≤ 1 мг / л
|
> 2 мг / л
|
S.pneumoniae 1
|
≤ 2 мг / л
|
> 2 мг / л
|
Streptococcus A, B, C, G
|
≤ 1 мг / л
|
> 2 мг / л
|
H. influenzae
M.catarrhalis 2
|
≤ 1 мг / л
|
> 1 мг / л
|
Предельные значения, не связанные с видами 3
|
≤ 1 мг / л
|
> 2 мг / л
|
1 Предельное значение МИК между чувствительными и промежуточно чувствительными (умеренно резистентными) штаммами было увеличено с 1 до 2 с целью сдерживания роста диких штаммов этого микроорганизма, демонстрирующие вариабельность данного параметра. Предельные значения касаются терапии высоких доз.
2 Штаммы с величинами МИК выше порогового значения между чувствительными и промежуточно чувствительными (умеренно резистентными) штаммами очень редкими или о них еще не сообщалось. Тесты на идентификацию и противомикробное чувствительность на любом подобном изолят следует повторить, и если результат будет подтвержден, направить изолят в справочную лабораторию.
3 Предельные значения МИК, не связанные с видами, было определено, исходя из данных фармакокинетики / фармакодинамики, и являются независимыми от распределения МИК определенных видов. Они служат для использования только для видов, которым не было определено конкретное для вида пороговое значение, и не является для использования для видов, где тестирование на чувствительность не рекомендуется, или для которых существует недостаточно доказательств сомнительных видов ( Enterococcus, Neisseria, грамотрицательные анаэробы ) .
|
Рекомендуемые CLSI (Институт клинических и лабораторных стандартов, ранее NCCLS) предельные значения МИК для левофлоксацина, отделяющие чувствительные от промежуточно чувствительных организмов, и промежуточно чувствительные от резистентных организмов, приведены ниже в таблице, для тестирования МИК (мкг / мл) или диско-диффузного метода (диаметр зоны [мм] с использованием диска с левофлоксацином 5 мкг).
Рекомендуемые CLSI предельные значения МИК и диско-диффузного метода для левофлоксацина (М100-S17, 2007):
патоген
|
чувствительны
|
резистентные
|
Enterobacteriacae
|
≤ 2 мкг / мл
≥17 мм
|
≥ 8 мкг / мл
≤ 13 мм
|
НЕ Enterobacteriacae
|
≤ 2 мкг / мл
≥17 мм
|
≥ 8 мкг / мл
≤ 13 мм
|
Acinetobacter spp.
|
≤ 2 мкг / мл
≥17 мм
|
≥ 8 мкг / мл
≤ 13 мм
|
Stenotrophomonas maltophilia
|
≤ 2 мкг / мл
≥17 мм
|
≥ 8 мкг / мл
≤ 13 мм
|
Staphylococcus spp.
|
≤ 1 мкг / мл
≥19 мм
|
≥ 4 мкг / мл
≤ 15 мм
|
Enterococcus spp.
|
≤ 2 мкг / мл
≥17 мм
|
≥ 8 мкг / мл
≤ 13 мм
|
H. influenzae
M.catarrhalis 1
|
≤ 2 мкг / мл
≥17 мм
|
|
Streptococcus pneumoniae
|
≤ 2 мкг / мл
≥17 мм
|
≥ 8 мкг / мл
≤ 13 мм
|
Бета-гемолитический Streptococcus
|
≤ 2 мкг / мл
≥17 мм
|
≥ 8 мкг / мл
≤ 13 мм
|
1 Отсутствие или редкое распространение резистентных штаммов предварительно исключает определение любых категорий результатов, отличных от «чувствительные». Для штаммов, дают результаты, которые свидетельствуют о «нечувствительную» категорию, идентификация организмов и результаты тестов на противомикробным чувствительность необходимо подтвердить справочной лабораторией, используя эталонный метод разведений CLSI.
|
антибактериальный спектр
Распространенность резистентности может варьировать географически и со временем для избранных видов, и желательно получить локальную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует обратиться за советом к специалисту, когда местная распространенность резистентности такова, что полезность агента не менее при некоторых типах инфекций сомнительна.
Обычно чувствительные виды
Аэробные грамположительные бактерии:
Staphylococcus aureus * метициллин-чувствительный, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci, группа С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae *, Streptococcus pyogenes *
Аэробные грамотрицательные бактерии:
Burkholderia cepacia **, Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae *, Haemophilus para- influenzae *, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae *, Moraxella catarrhalis * Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri
Анаэробные бактерии:
Peptostreptococcus
другие:
Chlamydophila pneumoniae *, Chlamydophila psittaci, Chlamidia trachomatis, Legionella pneumophila * Mycoplasma pneumoniae *, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum
|
Виды, для которых приобретенная (вторичная) резистентность может быть проблематичной
Аэробные грамположительные бактерии:
Enterococcus faecalis * Staphylococcus aureus метициллин-резистентный, Staphylococcus coagulase spp.
Аэробные грамотрицательные бактерии:
Acinetobacter baumannii * Citrobacter freundii * Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae *, Escherichia coli *, Morganella morganii * Proteus mirabilis * Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa * Serratia marcescens *
Анаэробные бактерии:
Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus **, Bacteroides thetaiotamicron **, Bacteroides vulgatus **, Clostridium difficile **
|
* Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных изолятов в утвержденных клинических показаниях.
** естественная промежуточная чувствительность.
другие данные
Госпитальные инфекции, вызванные P.aeruginosa, могут потребовать комбинированной терапии.
Фармакокинетика.
абсорбция
Левофлоксацин при пероральном приеме быстро и почти полностью всасывается, при этом пиковые концентрации в плазме крови достигается в течение 1:00. Биодоступность составляет около 100%.
Еда почти не влияет на всасывание левофлоксацина.
распределение
Примерно 30-40% левофлоксацина связывается с протеином сыворотки крови. Кумуляционный эффект левофлоксацина при применении многократного приема 500 мг 1 раз в сутки практически отсутствует. Существует незначительный, но предполагаемый Кумуляционный эффект после приема доз по 500 мг дважды в сутки. Стабильное состояние достигается в течение 3 дней.
Проникновение в ткани и жидкости организма
Проникновение в слизистую оболочку бронхов, бронхиальный секрет тканей легких (БСТЛ)
Максимальная концентрация левофлоксацина в слизистой оболочке бронхов и бронхиальном секрете легких после приема 500 мг перорально составляли 8,3 мкг / г и 10,8 мкг / мл соответственно. Эти показатели достигались в течение 1:00 после приема препарата.
Проникновение в ткани легких
Максимальные концентрации левофлоксацина в тканях легких после приема 500 мг перорально составляли примерно 11,3 мкг / г и достигались через 4-6 часов после приема препарата. Концентрация в легких превышает таковую в плазме крови.
Проникновение в содержание мочевого пузыря
Максимальные концентрации левофлоксацина 4,0-6,7 мкг / мл в содержании мочевого пузыря достигается через 2-4 часа после приема препарата через 3 дня приема препарата при дозах 500 мг 1 раз или два в сутки соответственно.
Проникновение в цереброспинальную (спинномозговую) жидкость
Левофлоксацин плохо проникает в СМЖ.
Проникновение в ткани простаты
После приема 500 мг левофлоксацина 1 раз в сутки в течение 3 дней средние концентрации в ткани простаты достигали 8,7 мкг / г, 8,2 мкг / г и 2 мкг / г соответственно через 2:00, 6:00 и 24 часа; средний коэффициент концентраций простата / плазма составлял 1,84.
Концентрация в моче
Средняя концентрация в моче через 8-12 часов после однократного приема внутрь дозы 150 мг или 300 мг, или 500 мг левофлоксацина составляли 44 мг / л, 91 мг / л и 200 мг / л соответственно.
Метаболизм
Левофлоксацин метаболизируется в очень незначительной степени, метаболитами являются дисметил-левофлоксацин и левофлоксацин N-оксид. Эти метаболиты составляют менее 5% количества препарата, который выделяется с мочой. Левофлоксацин является Стереохимическая стабильным и не подлежит инверсии хиральной структуры.
вывод
После приема и введения левофлоксацин выводится из плазмы крови относительно медленно (период полувыведения составляет 6-8 часов). Выводится обычно через почки (85% введенной дозы).
Нет существенной разницы фармакокинетики левофлоксацина после внутривенного и перорального введения, что свидетельствует о том, что эти пути (пероральный и внутривенный пути введения) являются взаимозаменяемыми.
линейность
Левофлоксацин следует линейной фармакокинетике в диапазоне 50-600 мг.
Пациенты с почечной недостаточностью
На фармакокинетику левофлоксацина влияет почечная недостаточность. При снижении функции почек снижается почечный клиренс и клиренс, а период полувыведения увеличиваются, как видно из ниже приведенной таблице:
КК (мл / мин)
|
<20
|
20-40
|
50-80
|
Почечный клиренс (мл / мин)
|
13
|
26
|
57
|
Период полувыведения (часы)
|
35
|
27
|
9
|
Пациенты пожилого возраста
Нет значительных различий фармакокинетики левофлоксацина у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста, кроме различий, связанных с клиренсом креатинина.
различия
Отдельный анализ по пациентов женского и мужского пола продемонстрировал незначительные различия в фармакокинетике левофлоксацина в зависимости от пола. Не существует доказательств того, что эти различия являются клинически значимыми.